基于“肠-肝轴”理论探讨胆道闭锁术后从脾论治机制

李曼曼,邱建利

(1. 河南中医药大学儿科医学院,河南 郑州 450046;2. 河南中医药大学第一附属医院儿科医学院,河南 郑州 450000)

胆道闭锁(biliary atresia,BA)是新生儿期出现的以肝内、外胆管系统进行性纤维化、狭窄或闭锁为特征的病变,临床主要表现为身黄、目黄、小便黄、大便陶土样改变、不同程度的肝脾肿大以及进行性的肝硬化、肝衰竭[1]。如不积极治疗,大多数患儿在2岁内因肝功能衰竭而死亡[2]。早期诊断及行胆道闭锁肝门空肠吻合术(Kasai portoenterostomy)可以有效恢复胆汁流入肠道,改善胆汁淤积的症状。研究表明,60 d龄内、60～90 d龄以及90 d龄后行Kasai术,其早期淤积胆汁清除的患儿占全部患儿的比例分别为70%～80%、40%～50%以及25%。大约1/3的患儿自体肝的生存时间为10年,1/4的患儿可以达到20年[3]。因此,Kasai术虽然可有效缓解部分患儿胆汁淤积的表现,改善其生活质量,但多数患儿术后发生进行性肝纤维化和反复性胆管炎,随着并发症的发生,大部分患儿仍需要进行肝移植,远期生存率仍不理想[4]。因此,对Kasai术后患儿进行综合干预,将可能成为减少术后并发症的发生以及提高生存率的关键。研究表明,Kasai术后抗生素、利胆药以及激素治疗并没有降低肝移植的发生率。随着分子生物学的进步,肠道菌群的编码基因被不断发现,其在宿主的代谢、营养以及免疫功能中发挥重要作用,肠道菌群的种类以及组成也会随着宿主的疾病状态(包括肝病)而改变。肝肠微生态的研究目前主要集中于非酒精性脂肪肝以及胆汁淤积性肝病,最新的研究表明,肠道微生态(如肠杆菌、链球菌以及双歧杆菌等)与BA患儿的预后密切相关,调节其变化或许可以减少肝移植的发生[5-7]。中医学认为肝脾关系密切,肝属木,脾属土,木能疏土,土能养木;土为中轴调节机体气机的升降出入;肝病治脾的思想在中医学上有着重要的理论基础;这也为BA Kasai术后患儿从脾论治提供了理论依据。本研究主要探讨从脾论治Kasai术后病理状态理论,期望提高患儿的生存率及生活质量。

1 Kasai术后并发症与肠-肝轴相关性

1.1Kasai术后胆管炎与肠-肝轴 “肠-肝轴”理论主要指肠道菌群和肝病的相互关系,即肝病可以影响肠道菌群平衡,与此同时肠道菌群的平衡又可以影响肝病的预后。胆管炎是Kasai术后最常见并发症,也是导致肝损伤的主要原因之一,细菌感染发生率在78.8%,并且在术后1年以及5年胆管炎的累计发生率分别为75.5%和84.2%,约76.2%的病例会反复发生[8]。预防性使用抗生素已成为目前广泛采用的方法,但其作用存在争议,并且可能导致耐药菌的出现。两项分子研究证明,和正常人群相比,在行Kasai术时患儿的细菌多样性减少,而在术后会进一步减少;多样性与胆汁淤积的程度呈正相关[9]。另外,在行Kasai术时链球菌、肠球菌、肺炎克雷伯菌含量增高,而双歧杆菌、粪杆菌、毛螺旋菌等含量降低;术后随着胆汁流的恢复以及胆汁淤积症状的缓解,双歧杆菌的水平会逐渐上升[7]。BA术后胆管炎的发生与多种因素相关,如肝内外胆管发育异常、肠道菌群紊乱引起细菌移位等[10]。有研究报道,大肠杆菌及肺炎克雷伯菌在胆管炎的患儿中培养阳性,这支持感染的发生与肠道菌相关[11]。可能的机制包括肠道微生物群/PAMPs通过胆肠吻合反流至胆管系统或者微生物通过肠肝循环的方式移位。也有研究显示,对BA猪模型行Kasai术后1周,出现细菌感染的增加,并最终移位至肝脏,证实了上述的假设[12]。在BA术后胆管炎且细菌培养阴性的人群中,细菌DNA可以被检测到;并且在无胆管炎临床表现的患儿中,39%的病例也可以检测到细菌DNA,提示在BA患儿中存在亚临床的细菌移位,脓毒血症也是非移植患者死亡的主要原因[13]。有报道显示,在实验动物和临床BA患儿血液循环和肝脏中脂多糖和CD14浓度增加,CD14启动子多态性的患病率较高,与较差的预后相关,可能与巨噬细胞的过度激活有关[14]。

1.2Kasai术后肝纤维化与肠-肝轴 肝-胆汁酸-肠道微生物组轴是肝纤维化及肝硬化发病机制中的一个重要的通路。肠道和肝脏在解剖上相互联系,肝脏分泌的胆汁酸和肠道微生物之间存在着密切关系。在健康人群中,初级胆汁酸(胆酸和鹅去氧胆酸)在肝细胞中由胆固醇代谢产生,经过多种酶的参与,并与甘氨酸或牛磺酸结合,形成结合胆汁酸储存在胆囊中,进食后分泌进入肠道,促进脂肪和脂溶性维生素的吸收[15]。大约95%的胆汁盐通过肠肝循环,通过回肠主动转运到肝脏;剩余的5%进入结肠,通过肠道微生物群进行解偶联和7a-脱羟基的酶促过程,产生次级胆汁酸(石胆酸和脱氧胆酸)。因此,肝硬化和胆汁淤积性肝病可通过生态失衡介导的这些酶促反应过程影响胆汁酸成分的改变(如初级与次级胆汁酸的比值)。反之,肝病患者总胆汁酸产生及其分泌的减少会影响肠道微生物环境。此外,肠道微生物群和肝病介导的胆汁酸池的转化可以改变肠道胆汁酸受体(法尼脂X受体)的激活,该受体可以促进抗菌剂的合成,尽管这些代谢途径如何影响肠道微生物群组成在某种程度上机制尚不清楚[16]。在Kakiyama等[17]的一项研究中,成人肝硬化患者粪便总胆汁酸和次级胆汁酸/初级胆汁酸比率的降低说明了微生物群与胆汁酸存在相互作用,这可能与7a-脱羟基细菌的减少有关。乳球菌科和脱氧胆酸呈正相关,进一步突出了肠道微生物群和胆汁酸池之间的作用。次级胆汁酸的代谢过程在肝病中的免疫效应还需要进一步研究。在胆汁淤积婴儿中,血清胆汁酸谱已被用作区分BA和非BA引起胆汁淤积的诊断工具,但越来越多的研究证实在BA患儿粪便中,总胆汁酸和初级胆汁酸在减少[7,18]。分子分析表明,BA患儿7a-脱羟基细菌、毛螺菌科等减少,但是否继发次级胆汁酸的减少还不清楚。因此,对BA中肝-胆汁酸-微生物群轴的综合研究可以为治疗干预建立重要的机制途径。

2 脾与肠道菌群的关系

中医的脾与肠道菌群之间存在着密切关系。稳定的肠道菌群是维持消化功能正常的基础,反之,胃肠道功能的紊乱可以使肠道微生物组成发生改变[19]。脾胃为后天之本,气血生化之源;脾主运化,将水谷精微物质输布全身,维持正常的生命活动;其运化功能失调则出现腹胀、乏力、大便稀溏等脾虚症状。研究表明,肠道菌群紊乱导致的纳差、乏力、消瘦、腹胀等一系列临床表现和中医脾虚症状有相对应之处,且肠道菌群紊乱可使脾虚症状加重[20-21]。王卓等[22]用大黄、番泻叶水煎剂灌胃建立脾虚型大鼠模型,发现造模后大鼠的肠道菌群紊乱、稳定性降低,双歧杆菌、乳杆菌含量均下降,用健脾益气的四君子汤灌胃后,双歧杆菌、乳杆菌含量均升高,趋于正常水平,肠道菌群的稳定性恢复正常。可见脾虚和肠道菌群紊乱在病理上相互影响。在临床运用益生菌制剂治疗脾运化失常导致的腹痛、腹泻时,临床症状明显改善,提示服用益生菌制剂可恢复肠道菌群稳态,改善胃肠功能[23]。曹莞婷等[24]研究表明,健脾类方药可改善肠道菌群失衡,使有益菌增加,致病菌减少。从上述研究可见,脾和肠道菌群之间有密切相关性,二者相互影响。

3 肝脾相关理论与“肠-肝轴”相关性

3.1肝病治脾理论基础 肝脾同居中焦,肝属木,脾属土,肝脾两脏在生理上相互联系,病理上相互影响。生理上肝主疏泄,气机调畅,则脾运化水谷精微功能正常,胆汁正常分泌;脾主运化,将饮食水谷转化为精微物质运送到全身,肝得水谷精微的濡养,正常发挥其疏泄功能。病理上木旺乘脾,《素问玉机真脏论篇》云“肝传之脾,病名曰脾风,发瘅,腹中热,烦心出黄”。若肝失疏泄,气机失调,则脾胃运化功能失常,导致“脾失健运”;若脾胃虚弱,影响肝调畅气机,则胆汁不能正常疏泄,可引发黄疸。木旺可以乘土,土旺可以侮木,由此可见,肝病可以传脾,脾病也能涉及到肝,二者在生理病理上相互影响。

《难经第七十七难》提出“肝病当传之于脾,故先实其脾气”,提出治肝实脾;《金匮要略》云“夫治未病者,见肝之病,知肝传脾,当先实脾……,见肝之病,不解实脾,惟治肝也”,从而对肝脾相关关系进一步阐释。可见历代医家重视肝脾同调,在理论上为肝脾相关奠定了基础,无论是从防病还是治病,都说明肝病从脾论治的重要性。

3.2肠-肝轴 肠道和肝脏在胚胎发育期共同起源于前肠,在解剖上通过门静脉相连[25],二者之间可通过肠道菌群及其代谢产物、免疫系统相互作用[26]。现代医学的“肠”是整个肠道系统,具有消化吸收的功能,这是中医“脾”主运化,运输水谷精微的功能体现[27]。研究表明,肠道微生物组的变化和肝脏损伤程度有密切关系[28]。肠道黏膜是人体防御外邪的第一道免疫屏障,肠道屏障功能正常时,肠黏膜中的淋巴细胞可以在肠道和肝脏之间迁移而防御病原体,维持肠道和肝脏的正常生理活动;肠道通透性增加,可使细菌、内毒素、肠道微生物移位到肝脏,造成肝脏损伤,影响胆汁酸代谢;反之,肝脏损伤会引起肠道分泌、消化、吸收功能障碍,二者在病理上相互影响,形成恶性循环[29]。基于“肠-肝轴”理论,维持肠道微生物平衡,改善肠道功能也是现代医学在治疗肝脏疾病时的一种选择,这和中医的“肝脾同治”有相同之处。

4 从脾论治Kasai术后相关疾病

BA患儿行Kasai术后易出现胆管炎、肝纤维化等并发症。中医学中无相关病名,根据其症状表现,多属“黄疸”“胎黄”等范畴,《金匮要略》记载“黄家所得,从湿得之”,其病机主要是湿、虚、滞、瘀,脾虚运化失常,湿邪内生,肝失疏泄,气机运行不畅,血瘀内生,导致胆汁排泄不畅,引发黄疸,湿邪、血瘀既是脾虚的病理产物,反过来又可以加重脾虚。因此,健脾化湿祛瘀是Kasai术后的重要治法。许华等[30-31]对Kasai术后患儿中医证候调查分析发现,Kasai术后出现肝功能异常、黄疸、便溏、疲倦乏力、腹胀膨隆、纳差等症状,病位在脾、肾与肝胆,脾虚贯穿始终,健脾益气、行气祛瘀、温阳化湿为主要治法,从肝脾治疗后其中医证候明显改善。赖东兰等[32-33]观察川芎嗪联合加味茵陈四逆汤防治Kasai术后肝纤维化的临床疗效,对照组用西医治疗,试验组在西医治疗基础上加用川芎嗪注射液联合加味茵陈四逆汤,结果试验组Kasai术后肝纤维化明显改善,表明用川芎嗪联合健脾化湿、温阳活血中药治疗Kasai术后患儿,可缩短黄疸消退时间,改善肝功能,减少胆管炎发作次数,提高患儿的生活质量。茵陈四逆汤出自《卫生宝鉴·补遗》,利湿和散寒并用,湿邪祛则黄疸消,现代研究表明其防治肝纤维化的作用机制与下调肝脏组织TβRⅠ、Smad3 mRNA的表达,从而阻滞TGF-β1/Smads通路转导有关[34]。陈黎等[35]对52例BA术后患儿进行观察,对照组给予西医利胆治疗,试验组在西医治疗基础上加中药治疗,结果证明中药治疗可有效改善术后患儿肝功能,减缓患儿肝纤维化进展。姜之炎等[36]研究显示,益气健脾、化瘀通络法治疗的Kasai术后患儿,其黄染、精神状况、食欲及大便颜色明显改善,肝功能有不同程度的改善。上述都为中医从脾治疗BA术后并发症提供了理论依据。

5 小 结

综上所述,肠道菌群、肠-肝轴与中医脾三者之间存在密切关系。菌群紊乱可破坏肠道黏膜屏障,肠道致病菌通过肠-肝轴移位到肝脏,激活肝脏炎症因子的表达,使Kasai术后患儿产生不同程度的并发症。肠道和肝脏可通过肠-肝轴使肠道菌群处于稳定状态,抑制炎症反应,在防止Kasai术后胆管炎和肝损伤方面起重要作用。临床上基于肠道菌群调节肝功能的研究在不断加深,中医肝脾密切相关,从脾治肝有深厚的理论基础,因此,从脾论治Kasai术后并发症,既符合中医理论,也符合肠-肝轴理论,为中医药防治Kasai术后提供了一些新的思路,以减少并发症,提高患儿生活质量。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。