免疫治疗时代食管癌的放疗价值

梁秀 李杰

作者单位：030001 太原 山西省肿瘤医院，中国医学科学院肿瘤医院山西医院，山西医科大学附属肿瘤医院胸部放疗二病区

食管癌（esophageal cancer，EC）发病率与死亡率分别居全球第七位和第六位［1］。我国EC 病例占全球病例的50%以上，其中有超过85%的EC 病例为鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）。由于EC 症状隐匿，60%～70%的患者在初诊时已属中晚期。放疗是EC的主要治疗手段之一，对于手术不耐受或手术难度大的早期EC患者，放疗是可选择的替代治疗方法；对于可手术/不可切除的局部晚期EC患者，分别以术前新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）和根治性放化疗作为标准治疗方案；对于晚期EC 患者，放疗可以为寡转移患者带来生存获益，提高患者生活质量［2］。

随着免疫治疗时代的到来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的应用改变了晚期EC 的治疗格局，但其应答率低仍然是临床实践中的难点，仅有约20%的患者可长期获益。近年来，随着对放疗所产生的免疫效应的认识逐渐深入，发现放疗有可能帮助提高ICIs 的应答率，而ICIs 或可放大放疗所产生的免疫效应，放疗联合免疫治疗方案有望成为提高抗肿瘤治疗的新策略。本文就局部晚期和晚期转移性EC 的放疗联合免疫治疗研究进展作一综述，为临床探索该联合治疗模式提供借鉴。

1 EC放疗联合免疫治疗的协同作用

1953 年，MOLE［3］首次提出“远隔效应”概念，其在放疗过程中发现处于照射靶区外的肿瘤病灶出现缩小现象。2018年，MARKOVSKY 等［4］也在肺癌小鼠模型中发现局部放疗后照射野外的病灶缩小，而且该现象与被激活的T 细胞分布到肿瘤转移灶有关，证实放疗所产生的电离辐射诱导了免疫效应的发生。因此，探索放疗与免疫治疗的有机整合成为了肿瘤治疗的新命题。目前研究认为放疗激活抗肿瘤免疫反应的机制主要有以下几点：⑴诱导肿瘤细胞免疫原性死亡，释放损伤相关模式分子和免疫刺激细胞因子，以促进肿瘤相关抗原的释放、主要组织相容性复合体Ⅰ（major histocompatibility complex molecules-Ⅰ，MHC-Ⅰ）类分子的表达及免疫细胞招募，形成“肿瘤原位疫苗”，激活树突状细胞（dendritic cells，DCs）［5］；⑵DCs等抗原提呈细胞吞噬放疗诱导的凋亡肿瘤细胞，与MHC-Ⅰ类分子形成复合物，激活内源性细胞毒性T淋巴细胞［6］；⑶激活环磷酸鸟苷-腺苷-磷酸合成酶-干扰素基因刺激因子信号通路，诱导Ⅰ型干扰素的产生，激活DCs 并促进抗原呈递到T 细胞［7］。⑷放疗对肿瘤微环境中的基质细胞和肿瘤细胞产生促炎作用，诱导包括趋化因子IFN-γ，炎症因子IL-6、IL-8、IL-12等细胞因子进入肿瘤微环境，促进T细胞募集与浸润［8］。

然而，放疗也有一定的免疫抑制作用。放疗产生的辐射可以募集肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAM）、骨髓衍生抑制细胞和CD3+、CD4+、CD25+、Foxp3+调节性T 细胞。而TAM 能通过分泌IL-10和TGF-β，抑制DCs并促进调节性T 细胞的活化，但同时也可以通过PD-L1 表达诱导T 细胞的无反应性［9］。此外，放疗后外周血淋巴细胞及NK 细胞减少，会导致细胞外基质重塑，纤维化增加，乏氧环境进一步加重，进而驱动癌细胞对细胞毒性T 淋巴细胞的抵抗。因此，放疗能否诱导全身抗肿瘤免疫效应，甚至诱导远隔效应的发生，取决于促进和抑制信号之间的博弈，而ICIs 可作为“推动者”加入其中。PD-1/PD-L1 抑制剂可以逆转T 细胞凋亡，增强免疫应答。2016 年张玉蛟教授团队［10］提出免疫联合立体定向放射治疗理论，即大剂量立体定向消融放疗（stereotactic ablative radiotherapy，SABR）杀伤肿瘤细胞后释放肿瘤相关抗原等物质，可更有效地诱导机体抗肿瘤特异性免疫，从而杀伤远位肿瘤细胞，防止肿瘤的远处转移和复发。但SABR 的高剂量照射容易引起食管穿孔、出血、溃疡等严重并发症，并不适用于EC。然而，近期有研究发现，低剂量放疗可作为一种“免疫放大器”，重塑肿瘤微环境，扭转肿瘤免疫沙漠化，可与免疫治疗产生较好的协同效应［11］。

2 局部晚期和晚期转移性EC放免联合治疗的应用

2.1 局部晚期可切除EC

2.1.1 新辅助治疗 目前已有部分小样本研究显示，nCRT 联合ICIs 可提高局晚期EC 患者的病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）率［12］。一项Ⅰ/Ⅱ期的PALACE-1 研究结果显示，nCRT 联合新辅助帕博利珠单抗（Pembrolizumab）治疗可切除局晚期ESCC 患者的pCR 率可达55.6%［13］。在另一项NEOCRTEC1901 研究中，nCRT 联合新辅助特瑞普利单抗（Toripalimab）治疗局晚期ESCC 患者也获得了50%的pCR 率，然而此结果与该中心相关历史数据相比，并未获得显著统计学差异［14］。但该方案显示出较好的抗肿瘤活性，值得进一步开展前瞻性Ⅲ期临床试验探索。虽然目前尚无大样本、多中心研究对比分析新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，nCT）联合免疫治疗与nCRT 联合免疫治疗的疗效，但后者可能带来更高的pCR 率。一项Meta 分析数据显示，nCT 联合免疫治疗与nCRT 联合免疫治疗的pCR 率分别为33.8%和39.8%［15］。另一项Meta分析也得出了相似的结论，并且在该研究中nCRT 联合免疫治疗在所有新辅助治疗方案中具有最佳的pCR率［16］。另外，近期公布的Ⅱ期研究NICE-2 正在探索nCT、nCRT分别联合卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）和单独nCRT 三种方案的疗效对比，该研究结果有望阐明nCT 联合免疫治疗在ESCC 中的获益情况。

然而，采用多种手段联合治疗时，出现毒性作用的风险可能会随之增加。因此，放疗的剂量方案需要更具个体化和精准性。PALACE-1 研究中使用41.4 Gy 作为放疗剂量，65%的患者发生了3 级及以上的毒副反应，但经过临床干预后，大部分患者可恢复，总体安全性可控［13］。另一项回顾性分析评估了帕博利珠单抗联合同步放化疗对后续手术的影响，放疗剂量为44.1 Gy，结果显示该治疗方案并未增加手术风险，但急性呼吸窘迫综合征的发生率有所提高［17］。2023年，中国医师协会、中华医学会和中国抗癌协会联合发布的《中国食管鳞状细胞癌新辅助放射治疗专家共识》也推荐以40.0～41.4 Gy/20～23 f 作为放（化）疗联合免疫的新辅助临床试验的放疗剂量。综上认为，可采取40.0～41.4 Gy 作为EC 术前同步化疗联合免疫治疗的放疗剂量方案，但远期临床结果仍需进一步证实。

2.1.2 辅助治疗 EC 患者经新辅助放化疗及手术后仍可能存在病理学残留，对于该类患者，采取术后辅助免疫治疗可能带来生存获益。CheckMate-577 是Ⅲ期、随机、多中心、双盲临床研究，该研究评估了纳武利尤单抗（Nivolumab）在经nCRT 及手术后未达到pCR 的食管腺癌和ESCC 患者中的疗效与安全性，结果显示，与安慰剂组相比，纳武利尤单抗辅助治疗显著改善了患者的无病生存期（disease-free survival，DFS）（22.4 个月vs11.0 个月，HR=0.69，95%CI：0.56～0.86），3～4 级治疗相关毒副反应发生率为14%，且ESCC 患者的DFS 较食管腺癌患者获益更多［18］。提示免疫治疗可作为nCRT后手术治疗的重要补充。基于此研究，2023 年NCCN 指南Ⅰ级推荐术后未达到pCR的ESCC患者行纳武利尤单抗辅助治疗。

2.2 局部晚期不可切除EC

根治性同步放化疗作为局部晚期不可切除EC的标准治疗，其复发率达30%～50%［19］，但近年来有相关研究发现免疫诱导后行根治性放化疗可改善局部晚期EC 患者的生存获益。ImpactCRT 是一项单臂Ⅱ期研究，该研究采用诱导化疗联合卡瑞利珠单抗后序贯放化疗治疗局晚期不可切ESCC 患者，纳入研究的42 例患者总体缓解率（objective response rate，ORR）为97.6%，1 年总生存（overall survival，OS）率和无进展生存（progression-free survival，PFS）率分别为87.6%和74.2%，且安全性可控［20］。ZHANG 等［21］的ⅠB 期单臂临床研究同样使用卡瑞利珠单抗联合根治性同步放化疗（60 Gy/30 f）治疗不可切除局晚期ESCC 患者，结果显示，ORR 为65%，2 年OS 率和PFS率分别为69.6%和65%，无4～5级严重毒性反应发生。提示卡瑞利珠单抗联合放疗策略具有良好的疗效和耐受性。另一项纳入42 例不可切除局晚期ESCC 患者的Ⅱ期临床研究使用特瑞普利单抗同期放化疗治疗方案，3～4 级毒性反应发生率为86%，完全缓解率（complete remission rate，CRR）为62%，显著高于该研究根治性放化疗的历史数据31%～56%，但1 年OS 率和PFS 率无明显提升，可能与纳入较多ⅣA 期患者有关［22］。另外，一项日本多中心Ⅱ期TENERGY 研究对根治性放化疗后阿替利珠单抗（Atezolizumab）巩固治疗局部晚期不可切除ESCC 的疗效进行了评估，CRR为42.1%，中位OS 为31.0 个月，并展现了良好的安全性和可耐受性［23］。

在不可切除局部晚期EC 的放免联合治疗中，放疗剂量也是需要考虑的重要因素。目前根治性放化疗中的标准剂量为50.0～50.4 Gy。免疫治疗介入后，毒性累积会纳入治疗方案的考量因素。目前尚无明确的证据证明放疗联合ICIs 会产生额外或严重的安全性事件，在现有的放疗联合ICIs 临床研究中，采用50.0～64.5 Gy 放疗剂量总体安全性临床可控。另有研究提示，对于功能状态评分≥80 分、肿瘤负荷高的患者，60 Gy 的放疗剂量可以带来更佳的局部控制率［24］。以上研究结果说明，免疫治疗同期放化疗治疗局部晚期不可切除ESCC 患者的疗效已初步证实，但大多数为小样本研究，放免联合治疗的疗效以及最佳的联合策略仍有待进一步验证。

2.3 晚期转移性EC

基于Ⅲ期研究CheckMate-648，PD-1 抑制剂联合化疗成为晚期或转移性ESCC 的一线标准治疗方案［25］。而将放疗介入目前标准方案中能否进一步为晚期EC 患者带来生存获益也是积极探索的方向。一项Ⅱ期试验发现卡瑞利珠单抗联合放化疗在转移性或既往治疗后进展的ESCC 中获得显著疗效，该研究采用卡瑞利珠单抗联合同步放化疗方案（30～50 Gy/10～25 f），DCR 为70.6%（95%CI：52.3～84.3），中位PFS和中位OS 分别为9.5 个月和19.5 个月，3～4 级毒性事件发生率为38.3%［26］。WU 等［27］开展的一项真实世界研究比较了晚期转移性或复发性ESCC行免疫治疗联合放疗和单纯免疫治疗方案的生存获益及安全性，结果发现放疗组较非放疗组的中位PFS（5.45 个月vs4.60 个月）和中位OS（11.9 个月vs10.3 个月）均有所提升，但未获得显著的统计学差异，在进一步的亚组分析中发现，局部复发的患者在放疗联合免疫治疗中获益更大。由此认为，放疗联合免疫治疗可能是晚期转移性EC 有希望的治疗方式，但由于晚期EC 异质性较高，未来应根据患者不同器官转移、区域或非区域的淋巴结转移的程度，制定更精确的治疗方案，最大限度地发挥放疗的作用。

寡转移被认为是一种介于局部病变和全身广泛转移的中间状态，有研究表明，针对寡转移的局部治疗可以改善寡转移患者预后。一项Ⅱ期研究报道了一线免疫治疗联合化疗失败后的寡转移ESCC 患者使用低剂量放疗联合卡瑞利珠和伊利替康治疗的疗效，结果显示患者中位OS 为12.8 个月，ORR 为40.8%，总体安全临床可控［28］。但该方案仍需关注累积的毒性风险，可在治疗开始前对患者进行单独的风险-收益评估。

目前ICIs 联合转移灶SABR 治疗模式的疗效已在部分实体瘤中被初步证实，虽然在EC 中仅有小样本研究开展，但结果值得期待。一项Ⅰ期临床试验对转移性实体肿瘤行帕博利珠单抗联合转移灶SABR（30～50 Gy/3～5 f）治疗，ORR 为13.2%，中位OS为9.6个月［29］，提示该治疗方案具有潜在的抗肿瘤作用且毒性可控。在转移灶放疗剂量的选择方面，PATEL［30］等开展的一项Ⅱ期研究发现高（20～70 Gy，3.0～12.5 Gy/f）低（1～10 Gy，0.5～2.0 Gy/f）剂量联合有可能全面发挥放疗的远隔效应，从而有效控制部分晚期患者的转移灶，改善免疫治疗后进展的转移性患者的免疫耐药。此外，PALEO研究正在评估度伐利尤单抗（Durvalumab）联合30 Gy/10 f的大分割放疗治疗食管原发肿瘤中，在第7周对转移灶行24 Gy/3 f的SABR能否改善EC 或食管胃结合部癌的生存获益，其结果值得期待。由此可见，ICIs 联合转移灶SABR 有望成为原发病灶控制的转移性ESCC 患者一种耐受性良好且有效的治疗方式，但还需进一步探索其最优剂量方案，从而将协同增效最大化。

目前在晚期EC 中，尽管放疗联合免疫治疗的研究仍处于早期阶段，但已显示出了潜在的抗肿瘤活性，考虑到晚期EC 患者尤其是转移性患者的器官功能和体力状态较低，放化疗联合免疫治疗带来的安全问题仍令人担忧，因此进一步探索放免治疗的介入时机、最佳靶区范围与剂量，将有助于临床放化疗联合免疫治疗方案进一步优化。

3 放疗联合免疫治疗在EC临床治疗中的问题与挑战

尽管已有部分小样本研究初步证明了放疗联合免疫治疗的疗效，但其在临床实践中仍面临诸多挑战，如免疫治疗介入的时机、放疗与免疫治疗的时间间隔、放疗剂量、放疗靶区的选择等均会影响疗效。

3.1 ICIs与放疗的间隔时间与时序尚无定论

目前在EC中相关研究较少，但借鉴于肺癌治疗的经验，免疫同步放疗的疗效可能优于序贯治疗，PACIFIC研究提示ICIs与放疗的间隔时间在2周之内可取得更好的疗效［31］。然而另一项肺癌的Meta 分析则显示，放疗与度伐利尤单抗的间隔时间超过42 d 并未影响12 个月OS 率，但是两者间隔时间太短会导致毒性事件的发生率增加［32］。对于EC术后辅助应用ICIs治疗方面，由于术后6 周IL-4、IL-10、IL-16 和MCP-1 等因子才能恢复至术前水平，可能会导致手术与辅助ICIs的间隔时间延长［33］。CheckMate577 试验的亚组分析也显示，在手术10 周后开始使用纳武利尤单抗治疗的患者有更好的生存获益［17］。另外，ICIs与放疗联合的顺序也可能影响疗效。在一项回顾性研究中，纳入放疗前后6个月内接受单纯ICIs治疗和放疗同步ICIs治疗的恶性肿瘤患者（其中大部分为肺癌患者），发现放疗同时或序贯ICIs的患者较单纯ICIs治疗的患者具有更好的中位OS（13.0 个月vs3.6 个月，P=0.01）［34］。也有研究认为，放疗与ICIs 同时或者序贯给药，其生存获益并没有统计学差异［35］。综上所述，ICIs与放疗联合的最佳时序尚不清楚，可能因不同的多模式治疗而有所变化，另外考虑到患者的基础器官功能和体力状态的差异，还有待进行更详尽的基础研究和临床试验进行进一步确定。

3.2 放疗靶区尚不确定

放疗辐射对免疫系统会产生负面影响，如导致循环系统中淋巴细胞减少、免疫系统正常功能受损等，因此探索更适合的放疗靶区范围具有重要临床意义。目前对于根治性放疗，推荐选择性淋巴结引流区预防性照射（elective nodal irradiation，ENI）。但不论在EC 的新辅助放疗还是根治性放疗中，越来越多的证据支持采用基于现代影像的累及野照射（involved-field irradiation，IFI）［36］。既往研究证明，尽管ENI 能延迟选择性颈淋巴结进展，但不能降低局部复发的发生率［37］。而IFI 能缩小引流区域淋巴结照射的范围，保护淋巴细胞的功能［38］。并且相较于ENI，IFI 产生的不良反应更少，放射性肺炎、放射性食管炎以及心肌损伤的发生率更低，程度更轻［39］。因此，当放疗与ICIs 联合应用时，IFI 更有利于免疫治疗发挥作用。

3.3 放免联合治疗的毒性尚未明确

虽然大多数前瞻性临床试验提示放疗联合ICIs的安全性可控，但前瞻性临床试验的参与者往往肿瘤负荷较低，器官功能状态评分较高，整体耐受性较好，尚不能明确放免联合治疗的毒性。有研究报道，与放疗相比，ICIs 联合放疗可能导致食管穿孔的发生率升高（18.0%vs3.1%，P=0.002）［40］。在胸部放疗联合ICIs 的治疗中也有相关报道，其3 级及以上的毒性事件发生率为20%～65%，其中最常见的血液学毒性为淋巴细胞减少，3级及以上的食管炎发生率为2.6%，3～4 级肺炎的发生率为1.1%～1.9%［41-42］。因此认为，尽管放疗联合免疫治疗可能是一种有效的癌症治疗新策略，但其产生的毒性依旧是治疗的难点，所以明确不同免疫治疗策略与放疗联合应用的毒性对制定精准治疗方案具有重要的现实意义。

4 小结

随着免疫治疗的迅速发展，免疫联合放疗在癌症治疗中的重要性逐渐凸显。ICIs 联合放疗不仅在局部晚期EC 中初步显示了较好的临床疗效，在晚期转移性EC 中也展现了潜在的抗肿瘤活性，有望为EC 患者带来更好的生存获益。但放疗和免疫治疗最佳的联合策略仍有待优化，其联合治疗时机、治疗顺序、放疗剂量以及放疗靶区范围等尚需进一步确定。未来期待更多大型的前瞻性研究探索其疗效优势，提供更可靠的证据。