热消融技术治疗甲状腺微小乳头状癌的现况

林庭伃 综述，赵艳娜，费 健 审校

(1.上海交通大学医学院附属瑞金医院普外科，上海 200025;2.上海市瑞金康复医院超声科，上海 200023)

在甲状腺癌亚型中，甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma）最常见，约占甲状腺恶性肿瘤70%以上，甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）是指直径≤1.0 cm 的甲状腺乳头状癌[1]，预后非常好，总体死亡率低于1%。近年来，由于影像技术的发展，偶然发现的PTMC数量迅速增加[2]，对这种相对惰性稳定的癌症，有专家认为存在过度诊断甚至过度治疗[3]。美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）指南[4]建议，对于没有明显转移或局部扩散的 PTMC 病人，以及剩余寿命短、手术风险高的病人，可以考虑进行主动监测（automatic monitoring），但临床上还是有部分长期主动监测的病人出现局部浸润或淋巴结转移[5]。除此之外，有些病人检测出肿瘤后未行任何治疗，易引起焦虑与不安[6]，进而促使病人采用过度的强化治疗。尽管目前在多数情况下，PTMC的治疗首选方法仍然是手术治疗，但近年已有越来越多的研究表明，热消融治疗PTMC是有效且安全的[7-12]。因此，本文就目前热消融治疗技术应用于PTMC的现况进行概述。

1 热消融技术特点

医学影像技术的快速进步和个体化体检的普及，造成甲状腺结节的过度检测和早期发现。一旦确诊为PTMC，有些病人会对肿瘤携带状态存在不同程度的焦虑与不安，进而愿意接受相对积极的干预而不是主动监测。因此，目前正在将各种热消融方法引入临床实践，作为低风险PTMC病人的替代方案[13-14]。

热消融技术是近年来快速发展起来的一项新颖的治疗手段，通过影像学引导，将消融针导入病灶内部，由激光消融（laser ablation，LA）、射频消融（radiofrequency ablation，RFA）或微波消融（microwave ablation，MWA）等技术产生高热，使病灶在原有的解剖位置上发生不可逆的细胞损伤、肿瘤细胞凋亡和凝固性坏死，达到部分或完全消融病灶的目的[15]。

LA 是一种聚焦的光能光束，通常由二极管或Nd:YAG激光源产生，并通过光纤传送到目标组织中[16-17]。操作者根据目标病灶的大小及形状规划要插入的纤维数量和路径，在目标病灶周围注射无菌氯化钠溶液或葡萄糖溶液，以获得目标病灶与周围关键结构之间的安全距离（“液体隔离”）[18-19]。由于气体微泡的形成，在消融过程中会出现高回声信号，反映组织的热诱导变化。相对于其他热消融技术，LA 使用的光纤纤细，仅需21 G引导针，操作灵活，输出能量精准性高且可控，比较适合于小结节消融。其每根光纤使用功率较低(3～7 W)，这种特性使LA 在某些关键区域的治疗安全性更高，可避免周围过多正常组织和神经的损伤[20]。

RFA 则是通过电极针向目标病灶施予交流电，由电流快速振荡病灶组织离子，在电极附近的高电流密度区域产生摩擦加热，亦会对消融区周围组织造成热损伤[21]。在超声引导下将电极引入目标病灶，在较大的病灶中，执行装置器的连续重新定位（“移动消融”技术）以消融整个病灶。当靠近电极尖端出现高回声信号，表示组织变化的发展，而组织阻抗急剧上升即表明组织坏死[22]。在消融过程中亦可使用葡萄糖溶液进行液体隔离来提供手术的安全性。RFA 由于受到组织阻抗的反馈控制，消融时间很短，消融范围受到限制，适合体积较小（直径≤2 cm）病灶。

MWA 应用高频（MHz 至GHz 范围）电磁可以不受阻碍地进入组织的特性，通过水分子快速振荡引起热效应，在短时间内快速提供热能，使目标病灶达到高温，进而导致肿瘤内凝固性坏死[23-24]。MWA 在其他方面与RFA 相似，即在超声引导下将探针引入病灶，通过多个叠加的热损伤方式覆盖并消除目标病灶。MWA 单针消融范围大，可使组织直接加热。与RFA相比，其受血液灌注冷却影响小，组织受破坏范围更广且均匀。

近年，许多国内、外学者陆续提出PTMC 行传统手术将腺叶切除或甲状腺全切是不必要的，反而会使病人术后终身服用药物[25]。在超声引导下进行热消融治疗PTMC，其创伤小且精准、凝固病灶范围稳定、安全性高且恢复快。因此，对于PTMC 的诊治策略和方式成为国内、外专家学者讨论的一大热点，热消融技术用于PTMC 的治疗优势和术后并发症等更是大家关注和探讨的焦点。

2 热消融治疗PTMC的适应证与禁忌证

目前，国内外虽尚无指南推荐热消融技术作为PTMC的一线治疗，但已陆续发表热消融技术治疗PTMC 的长期随访数据及相关共识、指南，为临床实践提供进一步有力的依据及规范。

2017年韩国甲状腺放射学会推行的甲状腺RFA指南[26]中未推荐RFA 作为PTMC 的初始治疗，当时认为RFA 用于原发性甲状腺癌的数据较少，且对术后随访策略仍有争议。然而，自2018 年开始国内、外学者在一些临床研究报道和系统性荟萃分析的基础上，对热消融技术治疗PTMC 相继提出适应证和禁忌证。中国、欧洲和美国等专家现普遍认为热消融治疗PTMC 需满足的适应证如下：①病灶为局限于甲状腺的单灶性PTMC； ②病灶未侵犯甲状腺被膜及周围组织； ③病理证实为甲状腺乳头状癌，且为非高危侵袭性亚型； ④无淋巴结转移或远处转移证据； ⑤手术风险高而不适合手术、拒绝手术或拒绝主动监测。

中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会于2018 年发表《甲状腺良性结节、微小癌及颈部转移性淋巴结热消融治疗专家共识（2018 版）》[27]，提出热消融治疗PTMC 需同时满足9条适应证和避免6 条禁忌证。除前述适应证外，其对病灶的大小、位置及病人的健康条件有更明确的定义，分别是：①肿瘤直径≤5 mm（对肿瘤四周均未接近包膜者可放宽至直径≤1 cm），且结节距离内侧后包膜＞2 mm；②癌灶不位于峡部；③无甲状腺癌家族史；④无青少年或童年时期颈部放射暴露史。符合以下任何一条即为热消融禁忌证：①颈部或远处发现转移；②癌灶短期内进行性增大（6 个月内增大超过3 mm）；③病理学高危亚型（高细胞亚型、柱状细胞亚型、弥漫硬化型、实体/岛状型、嗜酸细胞亚型）；④对侧声带功能障碍；⑤严重凝血功能障碍；⑥重要脏器功能不全。2019 年，中国医师协会超声医师分会进一步提出25 条关于PTMC的诊断方法、热消融治疗适应证和禁忌证的循证证据推荐意见，并将其分级、分度[28]。除前述适应证共识外，其定义符合热消融的病灶条件还包含以下几条：①超声提示单发可疑结节，最大径≤ 1 cm；②结节内部无粗大钙化；③无甲状腺癌家族史，无青少年或童年时期颈部放射暴露史。定义符合以下任一条即为热消融的禁忌证：①首诊发现颈部淋巴结转移或远处转移；②严重出血倾向的凝血机制障碍；③严重心、肺疾病，肝、肾衰竭；④意识障碍或颈部伸展障碍，不能耐受热消融治疗，结节内存在粗大钙化灶；⑤穿刺活检显示另一种癌或甲状腺恶性肿瘤并存；⑥妊娠；⑦侵袭性组织病理学PTMC 病人；⑧心脏起搏器或体内有金属支架等植入物，行双极RFA。

欧洲甲状腺协会以及欧洲心血管和介入放射学会于2021 年提出《恶性甲状腺病变微创治疗临床实践指南》[29]，认为适合分化型甲状腺癌病人的微创治疗包含LA、RFA、MWA、乙醇消融及高强度聚焦超声消融，由肿瘤的类型和位置、团队的经验、当地的技术资源和病人的情况来决定微创治疗的方式。指南中除明确定义PTMC 适应证和禁忌证外，亦对无法切除的甲状腺癌、分化型甲状腺癌颈部淋巴结复发及甲状腺癌导致的远处转移制定合适的微创治疗标准。同年，美国头颈学会内分泌外科分会与多国的相关学会联合发表《射频消融及相关超声引导下消融技术治疗良恶性甲状腺疾病：国际多学科共识》[30]，总结现有的文献证据并为规范使用消融技术治疗甲状腺疾病提供18 条推荐意见，文中对于PTMC 行热消融给予明确的定义，并且推荐符合适应证的原发性PTMC 和复发性甲状腺乳头状癌病人，如有手术禁忌或病人拒绝手术和主动监测，可考虑采用超声引导下的消融治疗。

《中国临床肿瘤学会（CSCO）分化型甲状腺癌诊疗指南2021》[31]中，根据循证医学证据、专家共识度、可及性和效价比来分类分级。指南中提到原发性低危PTMC 的病人若有保留腺体功能和美观需求，拒绝手术或观察，可考虑消融治疗（Ⅲ级推荐）。《甲状腺结节及相关疾病热消融中西医结合诊疗指南（2021 版）》[32]中，专家认为PTMC 病人若有强烈的热消融治疗要求，与病人充分交流及术前评估后，符合适应证并排除禁忌证后可行热消融治疗。此指南结合中西医观点，除了制定热消融治疗准则、操作规范及疗效评价外，亦明确指出PTMC 行热消融须同时满足的2项适应证：①经临床细胞学检查证实为PTMC；②不适宜传统外科手术或了解热消融利弊明确要求行热消融治疗。若有下列一项禁忌证即排除：①病理学检查证实为高危细胞型结节（如高细胞癌、岛状细胞癌、柱状细胞癌）；②超声检查提示癌肿有包膜浸润和甲状腺外侵犯（气管、颈总动脉或食管）、有淋巴结转移、结节距内侧后包膜≤2 mm，胸部CT 及MRI 检查显示有远处转移；③肿瘤最大径＞10 mm；④癌灶侵袭性较强，即癌灶 6个月内增大超过3 mm；⑤意识障碍或伸颈障碍，不能配合或耐受热消融手术；⑥凝血功能障碍和（或）重要脏器功能不全；⑦结节紧邻重要血管或神经，无法用液体隔离法分离。

3 热消融治疗PTMC的治疗效果及安全性

目前，诸多文献提到PTMC 经过热消融技术治疗后，肿瘤体积显著缩小、复发率低且未出现严重并发症。

Tong 等[33]在2019 年发表的研究显示，RFA、MWA 和LA均可在消融后显著减小肿瘤体积，且此三种方式对减少肿瘤体积差异并无统计学意义（P＞0.05）；在三种治疗方法中，完全消失的总比例分别为76.2%、62.9%和57.3%。虽然RFA 相较于其他两种疗法，其肿瘤完全消失的比例高且复发的比例低，但差异并无统计学意义。消融后复发的病人进行二次消融或开放手术，在随访期内未发现肿瘤再次复发，且在二次消融或开放手术过程中未观察到因最初消融引起的黏附或炎症变化。研究发现，使用这三种消融方式治疗的所有病人在术后随访期间均未发生远处转移。在并发症方面，三种治疗方式发生率分别为1.7%、6.0%和0.92%，虽然LA的并发症发生率最低，但三种治疗方式的并发症发生率之差异无统计学意义（P＞0.05），且三种治疗方式均未发现损伤食管、气管、脊柱附件、交感神经节和神经等严重并发症。

韩国天主教大学附属医院2019 年研究提到，使用热消融治疗后，肿瘤平均体积减少及其比例分别为61.2 mm3和99.2%；在平均随访21.1 个月后，PTMC 完全消失的总比例为57.6%，复发总比例为0.4%，并发症的总发生率也仅3.2%，且所有出现的并发症均未对生命造成威胁[34]。此外，Cui 等[35]亦提出，MWA 使所有病人的结节或肿瘤体积明显减少，体积缩小率（volume reduction ratio, VRR）为63%，其中良性甲状腺结节VRR 为75%，PTMC 的VRR 为59%。研究显示其主要并发症发生率为1.5%，次要并发症发生率为3.2%，在使用热消融治疗的病人中，未出现可能危及生命或致残等严重并发症。

Cho 等[36]于2020 年发表的RFA 治疗74 例病人低危PTMC 长期随访报道，平均随访时间为72 个月，随访过程中未出现局部肿瘤进展、淋巴结转移或远处转移等。在消融后60 个月时，肿瘤完全消失率已达100%；消融后24 个月时，平均肿瘤VRR 接近100%，并且该VRR 在之后随访期间一直维持。主要并发症发生率为1.4%，次要并发症发生率为4.1%，并发症在随访期间均已改善，且随访期间均未出现危及生命或延迟出现的并发症。隔年，Cho等[37]提出了关于PTMC 的5年随访研究结果之系统评价和荟萃分析，研究中的207 例病人消融前肿瘤平均体积为20～176 mm3，消融治疗后平均随访时间超过60 个月，肿瘤消失率为98.5%。病人均未出现局部肿瘤复发、淋巴结转移或远处转移，也均未行二次手术。并发症的发生率为3.6%，其中次要并发症发生率为2.4%，分别是2 例血肿、1 例一级烧伤和1 例声音短暂改变1 d；而主要并发症发生率为1.2%，有2 例病人出现声音改变，在2 个月后完全康复，并且未出现危急生命或迟发并发症。

欧洲2021 年的恶性甲状腺病变微创治疗临床实践指南[29]中，提到目前已有多项系统评价和荟萃分析为RFA、MWA 和LA 的有效性和安全性提供了高质量证据。两项研究和分析分别随访503 例和715 例PTMC 病人，追踪时间8～53 个月不等。显示57.6%的PTMC 在热消融后完全消失，且治疗后局部肿瘤复发率极低，也几乎没有远处转移，更未出现严重并发症。虽然目前主动监测作为PTMC 立即手术的替代方案，且尚无热消融与主动监测的比较，但肿瘤区域行消融治疗是相对优势。在5 年主动监测期间，12%～23%的病例报告PTMC 体积线性增长，而少数病人，尤其是年轻病人，经过数年观察后出现甲状腺外肿瘤扩散和颈部转移。此外，热消融还可以解决病人因确诊后而导致的焦虑。

多项临床试验及研究均显示，热消融治疗不仅可使PTMC肿瘤体积缩小，复发率低，术后随访未出现转移，且并发症发生比例非常低，几乎不会对生命造成威胁，是一种安全且有效的治疗方式。

4 热消融治疗PTMC与传统手术相比

热消融治疗相对于传统甲状腺手术切除，其优势在于创伤小，可避免手术瘢痕，且能够保留周围正常甲状腺组织，最大限度地保护甲状腺功能。此外，热消融在门诊即可提供治疗，且效果与手术切除几乎相同，不但侵入性降低，也不需要全身麻醉，并发症和甲状腺功能减退的发生率大大降低[38]。虽然目前手术干预仍被认为是PTMC 的一线治疗方法，但国际上已有多项临床试验、系统评价和荟萃分析显示热消融治疗之疗效及安全性与传统手术治疗并无差异。

Shen 等[39]纳入7 项回顾性研究（共867 例PTMC 病人）进行系统评价和荟萃分析，发现热消融病人的并发症发生率显著低于手术病人（3.39%比12.94%，P＜0.001），热消融组手术时间明显少于手术组（P＜0.001），由此可见热消融治疗相较于传统手术是一种更安全的方式。研究发现，热消融治疗病人的术后住院时间和治疗期间的费用均显著低于手术治疗病人（P＜0.001、P=0.03），热消融治疗方式不仅缩短病人术后住院时间，更为病人减少治疗花费。热消融组与手术组复发率差异无统计学意义（2.91%比3.18%，P=0.88）。

韩国Kim 等[40]纳入4篇文献行系统评价和荟萃分析，对339 例接受热消融的PTMC 病人与314 例接受手术的PTMC病人进行比较，两组病人在治疗后均无局部肿瘤复发或远处转移；在治疗后出现淋巴结转移和接受抢救手术的比例，两组之间也没有显著差异（P=0.65、P=0.62）。然而，手术组的并发症发生率却显著高于消融组（7.8%比3.3%，P=0.03），虽然两组病人皆出现术后声音嘶哑，但仅手术组有3.2%病人出现甲状旁腺功能减退和1%病人出现切口感染。专家认为热销融治疗不仅是一种安全且有效的治疗方式，而且在生活质量方面相较于手术更具优势。热消融治疗后病人发生持续性甲状腺功能减退风险较低，也没有手术瘢痕，对于拒绝手术、主动监测或不适合手术的病人，热消融可被视为低风险PTMC的替代治疗选择。

Yan 等[41]将884 例PTMC 病人分成手术组与RFA 组，并进行倾向匹配队列研究。研究发现两种治疗方式与肿瘤复发并不相关（P=0.247），但RFA 治疗组手术时间、估计失血量、住院时间、并发症发生率及医疗花费成本皆显著少于或低于手术组（均P＜0.001），表明RFA 组治疗后术后恢复更快。此外，RFA 是经峡部入路、水分离技术与移动消融技术进行的，有助于减少并发症的发生。研究者认为RFA 这种微创热消融方式对低风险PTMC 的病人预后良好，极有可能成为管理低风险PTMC的替代方案。

外科手术目前依然是PTMC 的常规治疗手段，但对于那些不适合或拒绝手术的低风险PTMC 病人，在严格把握PTMC 热消融适应证的前提下，与病人及家属充分沟通后，热消融技术可被视为主动监测的替代选择[42]。热消融治疗除能减轻病人的焦虑外，也取得良好的疗效，可避免手术造成的过度创伤及瘢痕，保留甲状腺功能，亦可相对减少病人住院时间及医疗费用，无疑是PTMC病人的新福音。

5 总结与展望

综观目前现有的临床研究和共识，热消融治疗PTMC确实有效且安全，如果主动监测是PTMC 病人的一种选择，那么热消融也可能是合适的；因此，在不久的将来可望成为PTMC 病人一线治疗的替代疗法[43]。但术前如何严格掌握适应证及禁忌证、术后如何评估疗效及管理，仍需更多临床证据佐证。迄今为止，热消融治疗PTMC 的研究仍存在局限性：①多数热消融治疗疗效和安全性的相关临床试验都是单中心回顾性设计，易产生偏倚；②多数研究集中于亚洲地区，人群样本及数量相对不足；③长期随访时间仅5 年；④目前仍缺乏评估热消融、手术与主动监测之间的长期随访结果；⑤每位治疗操作人员的经验有所不同。

尽管目前存在上述局限性，根据现有的证据及可靠的方法，热消融治疗PTMC 的有效性和安全性在近期发表的文献中是确定的。相较于传统手术，热消融治疗PTMC 疗效满意，术后创伤小，病人的生活质量亦显著提升。期待未来更多种人群的大样本、前瞻性随机对照及多中心临床试验来验证热消融治疗在PTMC 的可行性，早日建立一套完整的临床规范指南共识，为病人制定合适、合理的诊疗策略及方针。