分子影像技术应用于眼科肿瘤的研究进展

王 玲，朱 雪，王 柯

1南京医科大学药学院核药学系，江苏 南京 211166；2国家卫生健康委员会核医学重点实验室，江苏省分子核医学重点实验室，江苏省原子医学研究所，江苏 无锡214063

眼科肿瘤是指发生在眼睑、结膜、眼球各层组织（角膜、巩膜、葡萄膜和视网膜）以及眼附属器的肿瘤。不同年龄段的人所患的眼部肿瘤不同，成人最常见的原发性眼部肿瘤包括葡萄膜黑色素瘤（UM）、结膜黑色素瘤（CM）、眼附件淋巴瘤（OAL）等，而儿童易患视网膜母细胞瘤（RB）［1］。发生在眼部的恶性肿瘤可能起源于眼部组织，也可能继发于身体其他部位癌症的转移扩散，大部分眼部肿瘤发生较为隐蔽，在发病初期无明显临床表现，易导致患者漏诊和误诊，延缓疾病诊治，情况严重者可以致盲甚至危及患者的生命，因此，尽早诊断对保留患者视力，挽救患者生命至关重要。在眼科肿瘤的诊疗过程中，除了常规的裂隙灯检查、眼底检查外，分子影像技术发挥了极其重要的作用，为其提供了有效的诊断工具，主要包括US、光学相干断层扫描（OCT）、MRI、PET、SPECT、荧光成像以及多模式成像等技术［2］。每种检查方法各有优劣，在诊断眼部肿瘤时，须选择合适的影像学检查方式并综合分析。本文基于眼部原发性恶性肿瘤的疾病分类、临床表现及治疗现状，着重对目前分子影像技术用于眼科肿瘤诊断的研究进展作一综述。

1 常见的眼科肿瘤

1.1 眼部黑色素瘤

眼部黑色素瘤是仅次于皮肤黑色素瘤的第二大常见黑色素瘤，占所有黑色素瘤的10%。它们来源于位于眼睛不同区域的黑色素细胞，主要在葡萄膜和结膜内，分别引起UM和CM［3］。

1.1.1 UM UM 来源于虹膜（3%～4%）、睫状体（6%～7%）和脉络膜（90%）的葡萄膜，占所有眼内黑色素瘤的85%～95%，是成人最常见的原发性眼内恶性肿瘤，高达50%的患者易发生转移性扩散［4］。肿瘤的种类不同，UM的临床表现也不同。虹膜黑色素瘤有两种生长模式：局限性（90%）或弥漫性（10%），大多数局限性虹膜黑色素瘤呈黄色或棕褐色，边界清晰，前轮廓扁平或圆形，弥漫性虹膜黑色素瘤通常表现为单侧深色虹膜（异色症），虹膜不均匀增厚，因此通常在疾病早期即可诊断［5］。睫状体黑色素瘤由于其病变隐藏在虹膜后面，在肿瘤体积较大之前很少有临床症状，因此诊断较晚。临床表现为巩膜前哨血管扩张、虹膜膨隆、晶状体移位以及可见的虹膜根部色素沉着，这类肿瘤可侵入前房角或向后移累及周围脉络膜［6］。脉络膜黑色素瘤位于睫状体后方，主要包括圆顶形（75%）、蘑菇状（19%）和弥漫性变异型（6%）3种结构，病变中55%具有色素沉着、15%无色素沉着，30%为混合色素，约30%的患者无症状，大部分患者会表现为视力模糊、闪光、飞蚊症、视野缺损或疼痛［7］。UM的最佳治疗方法主要取决于其大小和位置，厚度<8 mm的UM，通常采用斑块近距离放射治疗，在98%的病例中可以实现局部控制［8］，而较大的UM通常采用外部束治疗，如质子束放射治疗［9］。

1.1.2 CM CM来源于结膜上皮基底层的黑色素细胞的恶性增殖，约占眼部黑色素瘤的5%～7%，CM通常表现为隆起的斑疹、斑块、结节或弥漫性浸润，伴有浅棕色至深棕色不等的色素沉着，在极少数情况下表现为黑色素肿块［10］。目前，CM的标准治疗方法为手术切除和辅助治疗，辅助治疗可进一步分为局部化疗、放射治疗和冷冻治疗［11］。手术切除是以“无接触技术”为原理，从距离肿瘤2～3 mm开始进行切除，对剩余边缘进行双重冻融冷冻疗法，但切除的复发率、转移率较高［12］。局部化疗主要使用丝裂霉素C和干扰素α2b，以期更好地降低局部复发和远处转移［13］。质子束放射治疗是CM手术切除的有效替代方案，5年累计眼部保存率为69%［14］。目前，免疫疗法尤其是使用黑色素瘤免疫检查点抑制剂，可有效改善CM患者的预后，避免眼眶切除或转移［15］。

1.2 OAL

OAL是淋巴组织增生性恶性肿瘤，累及眼睑、眼眶、泪腺、结膜等多个部位，其中眼眶淋巴瘤是成人最常见的原发性眼眶恶性肿瘤，占OAL的50%～60%［16］。根据病变的不同，临床表现多种多样，累及眼睑、眼眶和泪腺的病变，淋巴瘤可表现为肉眼看不见的坚硬肿块，伴有眼球突出等；累及结膜的病变，可表现为特征性红色、肿胀、无痛病变，称为“鲑鱼斑块”［17］。目前，眼内淋巴瘤的最佳治疗尚不明确，外照射放射治疗是治疗独立于结膜或包括结膜在内的眼眶的淋巴瘤的金标准，治疗成功率为89%～100%［18］。在全身受累的情况下，最常用的是各种方案联合治疗的化疗和免疫治疗［17］，如病灶内注射干扰素-α或利妥昔单抗进行治疗［19］。

1.3 RB

RB是儿童期最常见的眼内恶性肿瘤，约占全球所有儿童癌症的2%［20］。RB分为遗传性和非遗传性两大类［21］：非遗传性RB通常是单侧的，约占病例的60%；遗传性RB是由RB1肿瘤抑制基因突变引起的，约占病例的40%，其中80%的病例为双侧肿瘤，15%为单侧肿瘤，5%为三侧肿瘤［22］。RB最常见的临床首发表现是白瞳症（60%），其次是斜视（20%），但RB通常诊断较晚，在这种情况下，最常见的表现包括视力下降、疼痛性红眼、前房积血和眼球突出［23］。目前，基因检测和多模式治疗方案的出现显著改善了晚期Rb患儿的临床效果［24］。全身化疗结合局部辅助治疗也已广泛应用于RB的治疗。最常见的全身化疗方案是联合使用长春新碱、卡铂和依托泊苷（VEC方案）［25］。局部治疗主要包括将化疗药物美法仑或拓扑替康通过眼动脉插管进行给药的动脉内化疗［26］以及直接注入玻璃体腔的玻璃体内化疗［27］。

2 分子影像技术在眼科肿瘤中的应用

2.1 US

US是一种利用探头发送和接收声波的诊断技术，在眼科中常用两种类型：A超声和B超声［28］。A超声使用7～11 MHz的超声波，在许多早期研究中用于评估眼部病变；B超声使用10～20 MHz的超声波，用于将不同回声度的眼内结构可视化，可检测眼内钙化，而钙化是RB的一个重要特征，US检查在诊断RB中的准确率≥92.5%，显示患者玻璃体内有低回声肿块结构。对于有RB表现的儿童，US可作为主要的影像学检查工具［20］。由于RB是一种典型的遗传性肿瘤，因此产前诊断很重要，产前超声是诊断胎儿RB的有力工具，建议从妊娠32周开始，每周使用US检查来诊断RB并在34～35周时进行胎儿MRI检查以排除三测性RB［21］。超声生物显微镜，也称高频B扫描超声，是一种使用40～100 MHz的高频超声来获取前段组织的高分辨率图像的技术，可以用于前段肿瘤评估［29］。与使用光源的成像技术不同，超声波能够穿透巨大且高度色素沉着的肿瘤，因此在诊断眼前段肿瘤时，其穿透能力优于OCT。研究证明超声生物显微镜是唯一能够记录肿瘤渗透程度，睫状体受累和虹膜肿瘤内部结构深度扩张的方法［30］。US的主要缺点是眼睛必须浸泡在液体介质中，而且获得的图像质量很大程度上取决于技术人员的技术水平，这极大的限制了它的应用［31］。

2.2 OCT

OCT技术是一种类似于US的诊断方法，通过接收和处理光波以构建生物组织不同深度层的二维或三维结构图像。由于光学波长比超声波波长短得多，因此OCT可以实现更精细的分辨率，但OCT穿透力较低，因此越来越多地用于评估眼前段病变。高分辨率OCT已被证明是诊断和治疗眼表鳞状瘤变（OSSN）的有力工具，不仅可以鉴别OSSN的良恶性，还可用于监测OSSN复发及对局部化疗的反应［32］。扫描源OCT因波长更长，对色素结构的穿透力和扫描深度增加，可以同时采集大量纵向和横向扫描图像，以创建三维角膜、前段和房角镜视图［33］。扫描源OCT血管造影的引入进一步改善了眼部肿瘤的成像，增强了对深层组织的穿透和脉络膜的可视化［34］。OCT血管造影是一种新型无创的成像技术，无需注入染料即可快速、高分辨率地显示眼睛血管的可视化。OCT血管造影在研究黑色素细胞肿瘤时可检测到脉络膜痣和小脉络膜黑色素瘤中明显的血管特征，以评估脉络膜病变［35］。

2.3 MRI

MRI利用磁场原理，将人体置于强大均匀的静磁场中，通过激发人体组织内的氢质子产生共振现象而成像。MRI可以对眼部肿瘤和周围组织进行三维几何测量，基于MRI的诊断可以进行保眼或全眼切除治疗［36］。MRI的测量没有深度限制，因此在前段肿瘤中，MRI比US能更准确地测量肿瘤直径［37］。如用于研究UM的动物模型中，采用MRI对眼球和视神经尺寸进行定量测量［38］。MRI的高软组织对比度和空间分辨率，以及生成3D体积和功能图像的优点，使其成为鉴别诊断UM与其他眼内肿块的首选方法［39］。MRI利用黑色素的顺磁性，使黑色素瘤具有独特的信号：T1WI表现为高信号，T2WI表现为低信号，该信号被用作鉴别眼内肿瘤的主要标准。然而，由于信号强度与黑色素含量呈线性相关，轻度色素黑色素瘤在T1WI上表现为低信号，可能会诊断为假阴性。此外，非特异性炎症，眼内出血的效果类似黑色素瘤的造影剂，可能导致MRI的假阳性诊断［40］。除了原发性肿瘤的评估之外，MRI成像还用于检测远处转移，特别是在肝脏中，已有研究表明MRI是检测UM肝转移最灵敏的监测方法［41］。MRI也是RB治疗前评估的金标准模式，不仅可以用于确认局部肿瘤范围、检测相关的脑发育畸形以及三测性肿瘤［42］，还可以区分RB的视神经炎症和肿瘤浸润［43］。MRI的主要缺点是不自主的眼球运动导致的图像伪影，从而掩盖肿瘤的巩膜外延伸，目前已经研究了不同的策略来克服眼动伪影对MRI图像的影响，如全身麻醉、球后麻醉等。随着磁共振技术的进步，MRI有希望成为诊断眼部肿瘤的首选成像方式。

2.4 正电子发射型计算机断层显像

PET技术是一种放射性核素示踪医学影像技术，利用癌细胞的高葡萄糖需求来获取有关肿瘤的位置、大小和形状的信息，并能够区分癌变和正常结构。临床上最常用的放射性示踪剂是18F-氟代脱氧葡萄糖。然而，炎症、感染或创伤等也会使葡萄糖摄取增高，使得PET不能对某些复杂部位进行精细解剖定位。将PET与解剖成像方式（如CT或MRI）结合，如PET/CT、PET/MRI，通过PET提供组织器官的生理或病理代谢过程，CT或MRI提供器官的解剖形态结构，有助于降低PET假阳性率［44］。PET/CT在诊断和检测转移中都至关重要。在诊断恶性UM中，PET/CT适用于体积大于0.5 cm3的黑色素瘤成像，但无法检测小的UM或将其与葡萄膜痣区分开来［45］。PET/CT还可以对OAL的治疗反应进行分期和评估［46］。在转移性眼恶性肿瘤中，葡萄膜是最常见的转移部位，其他部位还包括眼眶、眼睑、结膜、视网膜等，PET/CT可以全身扫描检测转移性病变和了解原发病灶位置并提供靶向治疗，提高总生存率［47］。例如，PET/CT监测脉络膜黑色素瘤，如果细胞代谢明显，可能提示局部复发和转移［48］；同样，在晚期腮腺转移性RB患者中也可发现FDG的吸收增加［49］。但PET扫描中使用了放射药物，因此会存在辐射诱发肿瘤的风险。

2.5 单光子发射型计算机断层显像

SPECT也是一种放射性同位素CT扫描，将γ放射性药物注入患者体内，并使用核相机从多个角度记录其发射，以提供3D图像。用于SPECT成像的放射性核素主要有99mTc、123I和18F。SPECT可以用于监测和诊断各种肿瘤，研究表明，99mTc-3PRGD2成像可以预测黑色素瘤的进展和转移，如诊断脉络膜黑素瘤和监测肿瘤对斑块近距离放疗的反应［50］。SPECT中使用的N-异丙基-对-[123I]碘苯丙胺（123I-IMP）半衰期长，是一种稳定的放射性同位素，易于进行检查。123I-IMP在眼附件淋巴瘤（OAL）中积累，使得123I-IMP SPECT成为OAL鉴别诊断的检查之一［51］。在123I-IMP SPECT/CT中通过计算标准化摄取值（SUV）可以对脉络膜黑色素瘤进行半定量评估，预测脉络膜黑色素瘤患者的24 h图像的摄取程度，为诊断脉络膜黑色素瘤提供了一种使用简单的方法［52］。与PET相比，SPECT的成本较低，药物制备简单且市场应用广泛，但也使用了放射性核素，会增加继发性癌症的风险［53］。

2.6 其他

荧光成像能够根据天然荧光化合物的光谱特征来识别组织的化学成分，因此在癌症检测中起着特殊作用，例如，多光谱自发荧光成像技术已被应用于在早期阶段无创检测OSSN［54］，眼底自发荧光成像有助于脉络膜黑色素瘤的鉴别诊断和监测患者的治疗进展［55］。多模态成像技术可以充分利用各种技术的优点，对复杂的眼部肿瘤进行客观而准确的诊断，例如，临床上经常使用多模态成像评估脉络膜痣、黑色素瘤和不确定的黑色素细胞病变［56］。

3 小结与展望

眼部肿瘤的早期发现是成功治疗和提高生存率的关键，由于眼部结构精细，不适合使用活检，分子影像技术已经成为诊断眼部肿瘤的可靠工具。在眼部肿瘤的诊断和治疗过程中，应充分考虑眼部肿瘤的性质与该技术的优缺点,选择合适的影像学检查方式并进行综合分析。临床上常用的眼科影像学检查方法主要包括US、OCT、MRI等。US和OCT的扫描成本低，穿透能力弱，适用于眼前段肿瘤的诊断。US的穿透能力优于OCT，但OCT的分辨率更高。MRI虽价格较贵却具有很高的软组织分辨力，主要应用于RB、UM的诊断。尽管有上述检查方法，但不足以对疾病作出定性诊断。PET/CT既可以观察组织器官的生理或病理代谢过程又可以进行精确解剖定位，具有超高的灵敏度和分辨率，尽管PET/CT对于眼部原发性肿瘤的检查不一定优于US、MRI，但在对疾病定性诊断的准确性、检测远处转移性病灶方面具有明显的优势，适用于肿瘤的良恶性诊断、分期、治疗反应评估和随访。未来，随着分子靶标的选择、分子探针的研发及多模式成像技术的发展等，分子影像技术有望对眼部肿瘤作出更准确的诊断。