中医外治法治疗紫杉类药物所致周围神经毒性研究进展

温钧涵,刘歆,谭松

1.山东中医药大学,山东 济南 250011; 2.烟台市中医医院,山东 烟台 264001

紫杉类药物是临床常用的抗肿瘤药物,在肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌等治疗中发挥重要作用。但随着用药经验的增多,研究者们逐渐发现这类药物诱导的周围神经毒性(chemotherapy-induced peripheral neuropathy,CIPN)不仅降低了患者的生活质量和安全性,也影响着患者对常规治疗方案的依从度,甚至导致部分患者抗拒用药,中断化疗进程,影响疾病控制和生存获益。目前,对神经毒性的研究虽已广泛开展,但机制仍未明确,现代医学尚无治疗CIPN的特效药物。近年来,中医药在防治CIPN上取得一定成效,尤其是中医外治法不仅可以弥补口服汤剂加重胃肠道反应的不足,且具有安全廉验的优势。现将中医外治法治疗紫杉类所致周围神经毒性的临床研究归纳总结如下。

1 现代医学对紫杉类药物所致CIPN的认识

1.1 概述紫杉类药物是最初从红豆杉属植物中分离出来的一类抗肿瘤药物,通过干扰微管解聚和再聚合的正常循环,使癌细胞产生分裂障碍,从而导致细胞死亡[1]。紫杉类药物包括紫杉醇、多西紫杉醇、紫杉醇脂质体和白蛋白结合型紫杉醇,此类药物在乳腺癌、肺癌、卵巢癌等恶性肿瘤的治疗中发挥重要作用,可显著延长患者的生存期。疼痛性周围神经病变是紫杉烷类药物剂量限制最大的不良反应,其发生率从11%～87%不等,以紫杉醇引起的神经病变(paclitaxel chemotherapy induced peripheral neuropathy,PIPN)较有代表性,多西紫杉醇的症状强度较轻[2-4]。其中,急性神经病变在紫杉类药物给药过程中或给药后可立即引起,即使急性症状在停药后改善,慢性神经病变在停止治疗后也会继续存在甚至恶化,即出现所谓的“滑行现象”[5]。紫杉类所致CIPN具有剂量累积性,典型症状包括感觉过敏、感觉障碍、麻木、灼热、射击或电击感等[6]。患者通常会出现手足部感觉异常和迟钝,遇寒加重,对称性的麻木、刺痛,呈“手套和长袜”节段状分布,运动和自主神经受累较少见。

1.2 发病机制

1.2.1 微管动力学改变目前,紫杉烷类产生周围神经毒性的发病机制尚未完全阐明。已知微管破裂是紫杉烷的主要作用机制,也是其具有抗癌活性的原因[7]。紫杉烷与微管内部结合,形成有丝分裂纺锤体[8],从而稳定微管并阻止解聚[9]。然而,微管结构紊乱会导致细胞器、营养物质和神经递质通过轴突的转运受损[10]。因此,微管功能的丧失会导致轴突变性或轴索病变,诱导CIPN产生[6]。

1.2.2 线粒体功能障碍和氧化应激动物模型表明,线粒体机制也参与了CIPN[11]。紫杉烷不仅可诱发线粒体形态学改变,如结构肿胀、空泡化等导致神经元细胞凋亡[12],并且能够与线粒体β-微管蛋白结合,使线粒体通透性转换孔开放,引起线粒体膜去极化和钙外排增加,促进感觉神经元和脊髓中活性氧(reactive oxygen species,ROS)的增加,引起线粒体损伤[13-14]。由于手足的神经元轴突较长,且高度依赖于营养物质的运输,易受到线粒体损伤的影响,故线粒体毒性也被认为是紫杉烷所致CIPN呈“手套和长袜状”分布的原因[15-16]。此外,因外周感觉和运动神经元的结构特性使化疗药物易在此积累[17],这些药物可直接通过形成DNA加合物或间接通过线粒体损伤电子传递链,引起神经元氧化应激[18],产生的氧化应激可通过微管断裂或脱髓鞘导致神经损伤[19],进一步加剧神经病理性损害。

1.2.3 钙稳态失衡钙离子稳态是调控细胞内多种细胞反应的基础,线粒体和内质网的完整性在钙离子保持稳态过程中发挥重要作用。线粒体功能障碍和分泌的炎性介质可能会影响钙信号通路,并促进神经元和神经胶质细胞的结构变化和功能改变。细胞内钙离子浓度的增加可能会导致钙蛋白酶活化,从而引起蛋白水解失控,直接引发轴突变性,影响神经元的轴突转运[14,20]。紫杉类药物主要是通过线粒体通透性转换孔启动并导致线粒体去极化,从而引起线粒体和内质网的钙离子调剂紊乱[21-22],进一步导致神经元损伤。

另外,免疫反应调节[23]、脊髓神经炎症[24]、离子通道活性改变与周围神经兴奋性的变化[7]等均参与CIPN的发生。

1.3 治疗进展现代医学治疗紫杉类所致CIPN的方式有症状缓解、剂量调整、营养神经等,可用西医治疗药物主要有如下几种。

1.3.1 神经递质受体抑制剂代表药物为5-羟色胺(5-hydroxytryptamin,5-HT)和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂度洛西汀、文拉法辛。此类药物主要是通过抑制5-HT和去甲肾上腺素的再摄取过程,提高其在神经元中的浓度,减少脊髓疼痛传递信号,发挥止痛作用[25-27]。度洛西汀是目前唯一被美国癌症学会和美国临床肿瘤学会推荐治疗CIPN的药物[28]。Smith等[29]在一项大规模的Ⅲ期RCT研究中证实,接受度洛西汀治疗的患者神经病理性疼痛有所改善。

1.3.2 离子通道调节剂钙镁合剂是临床常用的电解质平衡调节剂,被尝试应用于CIPN的防治过程,主要包括普瑞巴林和加巴喷丁[30]。加巴喷丁是一种结构类似于神经递质γ-氨基丁酸的抗惊厥药,普瑞巴林是其较新的类似物[31]。但有临床研究发现,二者对CIPN患者的周围神经疼痛症状并无改善[32-33]。目前,离子通道调节剂在紫杉类CIPN治疗中的有效性仍存争议。

1.3.3 神经保护剂神经保护剂是一种保护易受损神经元,减轻或阻止疾病进展的神经调节剂,可减少神经元的死亡[7]。神经生长因子能促进中枢神经和周围神经的生长、发育、分化、成熟和维持神经系统的正常功能,补充神经生长因子可能会消减患者的外周神经疼痛。乙酰-L-左旋肉碱对神经元有重要的保护作用,Bianchi等[34]的Ⅱ期临床研究结果显示,其对接受顺铂或紫杉醇治疗后出现CIPN患者的运动和感觉神经病变症状有所改善。甲钴胺是一种内源性的辅酶B12,具有营养并修复受损神经,抑制神经退变的作用。

1.3.4 抗氧化剂维生素E作为一种脂溶性维生素,被归属于抗氧化剂,可能会减少化疗引起的神经病变[35],然而有学者研究发现,补充VE并不能降低CIPN的发病率及延缓发病时间[36-37]。谷氨酰胺是一种被认为具有神经保护作用的抗氧化剂[38],早期试验表明,口服谷氨酰胺有助于减少与大剂量紫杉醇相关的周围神经病变症状[39-40]。然而,其有效性及安全性在随后的几项临床研究中并未得到证实,仅在严重程度上能稍有改善,仍需大样本的随机对照临床试验证明疗效。

2 中医学对CIPN的认识

2.1 病因病机历代中医典籍中并无与CIPN相关的病名和病因病机记载,但根据紫杉类药物神经毒性的临床表现,可将其归属于中医学中“麻木”“痹症”“痿证”等范畴。《类证治裁》言:“诸气血凝滞,久而成痹”。《杂病源流犀烛》中记载“麻,气虚是本,风痰是标;木,死血凝滞于内,而外挟风寒,阳气虚败,不能运动”。指出痹症的成因与久病体虚,气血不荣,复感外邪侵袭,经络不通等有关。张仲景在《金匮要略》中描述血痹为:“夫尊荣者人,骨弱肌肤盛,重因疲劳汗出,卧不时动摇,加被微风,遂得之”。《诸病源候论》中记载:“血痹者,有体虚邪入于阴经故也。血为阴,邪入于血而为痹,故为血痹。”更接近CIPN的发病原因。中医认为,紫杉类药物属热毒之品,久用易伤及人体阳气,耗损阴津,加之肿瘤患者本就正气亏虚,终致气阴不足,阴阳两虚。阳虚机体失于温煦,阴虚筋脉失于濡养,阴寒凝滞血脉,加之气虚无力推动血行,血液运行不畅而成瘀血,四末失于气血充养,导致肢体的麻木、不仁、疼痛。精血津液亏虚日久,肢体筋脉弛缓,软弱无力,肌肉萎缩,发为“痿证”。毒、瘀、虚等病理因素贯穿周围神经毒性发生发展的始末,基本病机不外乎本虚标实,即气虚阴虚为本,邪毒瘀血阻滞为标。

2.2 治则治法李用粹认为,在痹症的治疗过程中应审脉辨证、分期辨治,同时注重邪气特点与邪侵部位,对症治疗[41]。李堪印提出“辨病、辨位、辨证”三辨结合的诊治原则,擅长在治疗痹症时发挥藤类药物的优势[42]。汤晓娟等[43]确立补虚、解毒两大治则,并以补肾化瘀解毒为纲,分别以健脾补肾、调补肝肾、活血化瘀解毒、散寒通络解毒、祛风除湿解毒为法应用于临床。林华城等[44]提出了“从道而治,血行毒消”的治疗之道,并法从“治毒不在毒而在血,治血可法治水”之理,将水之物象类比于CIPN的治疗,概括了温阳、益气、养阴、活血为CIPN的四大重要治法。现在临床上根据辨证施治的原则,多标本兼治,采取益气养阴、活血化瘀、温经通络、补益脾肾的治疗方法。

3 中医外治法治疗CIPN

3.1 中药熏洗中药熏洗是临床常用的一种外治手段,通过熏蒸、浸泡等方式,将药力及热力渗透肌表到达穴位、经络,发挥温经通络、调和阴阳的作用,使气血得以流通,以此濡养四肢百骸,改善肢体末端微循环,修复神经损伤[45]。诸多学者采用温阳散寒、活血化瘀的经典或中药自拟方外洗治疗,虽选用药物不尽相同,却有异曲同工之妙,多为补气、活血、通络的甘温之品,其配伍应用可以有效减轻患者的痛苦,且无明显不良反应。吴非泽[46]通过基础研究发现,温络通散外用可有效缓解紫杉醇所致周围神经毒性模型大鼠机械性痛觉敏感,且可有效抑制化疗药物所致CX3CL1在脊髓中的表达,为中药方外用治疗CIPN提供了理论依据。关洁珊等[47]对30例注射白蛋白结合型紫杉醇方案后出现神经毒性的患者给予中药自拟方(川芎20 g,赤芍15 g,桂枝 10 g,丹参、威灵仙、徐长卿各30 g)泡洗治疗。结果显示,93.3%的患者肢端麻木疼痛有所缓解,CIPN分级下降,86.7%的患者卡氏评分较前增加,说明中药泡洗能够改善CIPN患者的健康状况。钱一丹[48]将80例因使用紫杉醇出现Ⅰ级以上神经毒性的患者随机分为两组,对照组使用甲钴胺治疗,治疗组在此基础上加用中药熏洗(鸡血藤45 g,桂枝12 g,红花6 g,川芎12 g,玫瑰花9 g,络石藤、虎杖根、威灵仙各30 g)。结果显示,治疗组有效率高于对照组,且起效迅速。戴惠[49]同样给予PIPN患者甲钴胺片口服加中药浸泡(艾叶、豨莶草、红花、海风藤、川芎、威灵仙、鸡血藤各10 g)治疗发现,治疗组有效率为93.3%,明显优于对照组的33.3%,说明甲钴胺联合中药熏洗效果优于使用甲钴胺单药。燕飞[50]、张可洵等[51]亦使用自制中药方浸泡治疗紫杉类诱导的CIPN患者,疗效较好。

中药熏洗不仅可以改善紫杉类药物所致神经毒性反应,并且可以在化疗前预防性给药,起到减轻神经损伤,降低CIPN发生率的作用。张俊英等[52]观察38例PIPN的患者,自第2化疗周期起同步给予中药煎洗方(艾叶15 g,川芎20 g,丹参、鸡血藤、海风藤、红花各30 g,疼痛重者加透骨草30 g)温浴。所有患者完成6周期化疗后,28例未出现神经毒性,仅2例出现Ⅱ度反应,继续泡洗7天后,症状消失。林清等[53]观察40例予紫杉醇脂质体方案治疗的患者,每个化疗周期前给予中药复方沐足治疗,结果显示,发生的神经毒性局限于Ⅰ～Ⅱ级,且仅占7.5%,患者的化疗耐受度及生活质量也得以提高。说明应用紫杉类方案化疗时,为降低CIPN发生的严重程度,使肿瘤患者的基本生活质量得以保障,预防性给予中药熏洗,可减轻紫杉烷导致的周围神经毒性。

3.2 针刺治疗针刺疗法作为我国中医体系中的一项主要内容,对经脉瘀滞,气血运行不畅所致的麻木、疼痛具有良好的缓解作用。其主要是通过针刺腧穴缓和药物毒性,疏通经络,调和阴阳,通调脏腑功能,益气养血,改善微循环,恢复正常的周围神经功能。现代研究表明,针刺可以使受损神经元的能量代谢加快,抗氧化能力提高,其减轻疼痛的机制可能是通过刺激巨大纤维产生的信号来抑制来自细小纤维并发的疼痛信号[54]。临床上常用单一针刺疗法与电针治疗,针刺多选取阳明经腧穴,取“治痿独取阳明”之意,发挥其多气多血的作用。郭军等[55]选取36例PIPN患者,针刺双侧足三里、三阴交、阳陵泉、合谷、曲池。所有疗程完成后结果显示,治疗有效率为100%,治愈率为89%,抗癌药物引起的不良反应均得到一定程度的改善。Ogawa等[56]针刺治疗6例紫杉醇/奥沙利铂引起的CIPN患者,取穴中脘、天枢、关元、然谷,治疗后发现,4例患者的疼痛症状显著减轻,说明针刺见效快,能改善紫杉醇引起的癌性疼痛,是控制PIPN的有效方法。闫昱江等[57]以疏经通络、活血逐瘀、扶正祛邪为治则,对经铂类、长春新碱和紫杉醇化疗后引起CIPN的患者选取曲池、合谷、足三里等穴针刺治疗,西药组给予B族维生素注射治疗。结果显示,针刺组有效率为83.33%,明显高于西药组的51.28%。许炜茹[58]研究发现,针刺治疗PIPN的效果优于奥沙利铂,且针刺治疗PIPN有效的患者均为中、重度等级。Bao等[59]研究发现,针刺治疗27名患者后,除1名未完成紫杉醇治疗,其余均未发生Ⅲ级CIPN。在后续化疗过程中,患者的CIPN症状保持稳定。由此可见,针刺治疗耐受性好,且与Ⅲ级CIPN的低发生率和症状的稳定有关。但研究也指出,仍需有安慰剂的随机对照试验来确定其在缓解CIPN方面的有效性,预防研究应侧重于CIPN高危患者和个体化干预。除单纯针刺外,临床也有使用电针治疗者,邓生明等[60]比较电针(取穴足三里、解溪、合谷、关元)配合艾箱灸治疗与口服甲钴胺片治疗PIPN的疗效,结果提示,二者配合能够降低神经毒性的发生率及严重程度。

虽然临床上针刺治疗PIPN有一定疗效,但也有部分研究结果不尽人意。如Heather等[25]研究紫杉醇治疗乳腺癌患者引起的CIPN,电针组取穴手三里、阳陵泉、足三里、合谷、八风等,假电针组则将针分别置于两前臂外侧、两内侧髁的下边缘,对比2组神经疼痛评分发现,电针组患者严重程度反而增加。目前针刺治疗紫杉类药物引起的神经毒性研究较少,且大部分临床试验病例数不充分,方法存在局限性与片面性,有偏倚风险,仍需探索更加可靠的方法来证明针刺在治疗CIPN中的作用。

3.3 其他中药溻渍疗法属中医传统的外治疗法,该法以“内病外治,由表透里,活络散寒,祛风通络,活血止痛”为特点,通过湿敷的传导作用,使药物经肌腠毛窍入脏腑,直达病所,改善络脉气血运行,促使经络畅通,发挥治疗作用。在近期一项研究中,杨忠明等[61]观察318例气血两虚型PIPN患者,治疗组162例用芪归六君颗粒冲服,同时选择发生CIPN的部位给予消麻散溻渍治疗;对照组156例给予甲钴胺分散片口服。结果显示,治疗组有效率为74.07%优于对照组的28.85%,两组治疗后的中医证候疗效比较及生活质量评价,治疗组亦优于对照组。李文等[62]研究发现,使用甲钴胺片联合蜡疗法治疗白蛋白结合型紫杉醇所致CIPN比甲钴胺单药治疗的疼痛程度评分更低,且有效率及神经传导速度均更高。由此可见,蜡疗法联合甲钴胺治疗PIPN反应疗效显著,能够加快神经传导速度,改善疼痛症状,且不良反应较少,安全性高。金颖[63]以经络具有联络脏腑、运行气血、濡养周身、沟通肢窍的作用为出发点,选取合谷、曲池、太溪、三阴交、足三里等穴位进行按摩发现,对紫杉醇联合卡铂化疗诱导的CIPN严重程度分级没有明显的影响效果,但实验组发生CIPN不适症状的起始时间延迟,且不适症状缓解的时间也较对照组提前,说明穴位按摩一定程度上可以改善患者手足麻木等症状。

4 讨论

紫杉类药物的神经毒性是限制其临床应用的主要问题,且症状即使在停药后,相关的神经病变仍可能继续恶化和蔓延,降低患者的生活质量,给日常生活带来困扰。现代医学治疗主要包括抗氧化剂、神经营养及抗抑郁药物,虽然它们在一定程度上可缓解症状,但疗效一般,且易复发,仍需寻找更加有效合理的干预手段。近几年,对于中医药防治化疗诱导的周围神经毒性研究越来越广泛,中药口服和外用都显现出较好的疗效。因部分肿瘤患者化疗引起的胃肠道反应会影响中药的服用,故临床上应重视中医外治法的应用。在西药单药治疗中,甲钴胺应用较为广泛,但疗效有限,中药熏洗以活血通络、益气温经为主,可探讨二者联合应用的优化方案。针灸治疗以单纯针刺、电针为主,但规模较小,不够深入,难以支撑临床实践。且针灸体系内容丰富,但在紫杉类CIPN研究中应用较为单一。《灵枢·刺节真邪》中说:“脉中之血,凝而留止,弗之火调,弗能取之”,火调即指艾灸。艾灸具有局部刺激作用,并且能够温经散寒,行气通络,促进人体气血运行,临床上可以增加对针刺与艾灸联合使用的观察,为CIPN的有效外治方案提供更多选择。目前研究存在的问题是,紫杉烷的神经毒性临床常见,而研究多围绕奥沙利铂引起的周围神经毒性进行,紫杉类药物仍缺乏基础研究和临床试验。无论是中药熏洗还是针灸治疗,都缺乏大资料研究作为支撑点,且中药作用于周围神经毒性的具体机理和靶点仍需深入探索。今后,应开展大样本的随机、对照、双盲实验,为紫杉类药物神经毒性的防治提供切实可行的方案,发挥中医外治法的传统特色。