张萌,崔瑞洁△,李彩芳,高琦,李斐
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)为病因尚不明确的慢性非特异性炎症性肠病[1],多累及结肠、直肠,临床表现为腹泻、腹痛等[2]。近年来UC 的发病率呈增高趋势,易反复发作,且有癌变可能[3]。目前临床治疗UC以药物治疗为主[4-5]。复方谷氨酰胺组分除L-谷氨酰胺外,还有白术、茯苓、甘草[6],其可恢复UC患者机体肠黏膜屏障功能,然而单独用药尚不能满足UC 的治疗需求。盐酸小檗碱片的主要成份盐酸小檗碱(也称黄连素)提取自黄连,其抗菌谱广,还具有免疫调节、修复肠黏膜屏障、抑制炎症反应等多重作用[7-8]。动物实验表明,盐酸小檗碱片治疗UC 有效[9]。本研究采用盐酸小檗碱片联合复方谷氨酰胺治疗UC,旨在为UC的临床用药提供参考。
1.1 研究对象 选择2020 年4 月—2023 年4 月本院收治的UC患者102例。纳入标准:(1)符合UC的诊断标准[10-11]。(2)年龄>18岁。(3)神志清楚,能正常交流、阅读、理解。(4)初诊患者。排除标准:(1)合并肠道疾病,如肠梗阻、肠穿孔、急性细菌性结肠炎等。(2)处于妊娠期、哺乳期。(3)对本研究涉及药物存在用药禁忌。(4)肝、肾等重要脏器功能障碍。(5)恶性肿瘤。
西医诊断:参照《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018年·北京)》[10]。中医诊断:《溃疡性结肠炎中西医结合诊疗共识意见(2017年)》[11]。辨证分型为“大肠湿热证”,主症见腹泻黏液脓血便、腹痛、里急后重;次症见肛门灼热、身热不扬、口干口苦、小便短赤;舌脉象见舌质红、苔黄腻、脉滑数。主症2项+次症1项,同时参考舌脉象、理化检查,即可诊断。本研究经医院伦理委员会批准备案,患者均自愿签署书面知情同意书。
1.2 方法
1.2.2 分组 采用随机数字表法分为对照组和试验组,各51例。
1.2.3 临床用药 对照组给予常规治疗+复方谷氨酰胺,其中复方谷氨酰胺(地奥集团成都药业股份有限公司,国药准字H51023598),口服,3粒/次,3次/d,持续治疗8周。试验组在对照组基础上给予盐酸小檗碱片(东北制药集团沈阳第一制药有限公司,0.1 g×100 片,国药准字H21022453),口服,0.2 g/次,3次/d,持续治疗8周。
1.3 观察指标 (1)主要疗效指标:临床总有效率。具体为①缓解,临床症状消失,复查结肠镜示黏膜基本正常或无活动性炎症。②有效,临床症状基本消失,复查结肠镜示有黏膜轻度炎症。③无效,临床症状、结肠镜复查结果均无改善[10]。(2)次要疗效指标:①采用改良Mayo 评分系统[10]评估UC在治疗前后的活动性。②治疗前及治疗后(治疗8周后次日)取晨起空腹静脉血3 mL,离心后检测肠黏膜屏障功能指标。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测二胺氧化酶(diamine oxidase,DAO),使用分光光度计检测D-乳酸,使用恒温酶标仪检测内毒素。③采用ELISA 法检测血清可溶性晚期糖基化终末产物受体(soluble receptor for advanced glycation end product,sRAGE)、白细胞介素(IL)-17、IL-6 水平。④记录头晕、乏力、恶心呕吐、皮疹等不良反应发生情况,计算总发生率。
1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0软件分析数据。符合正态分布且方差齐性的计量资料用均数±标准差()表示,2 组间均数比较采用独立样本t检验,组内治疗前后比较采用配对样本t检验;计数资料用例(%)表示,组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 2 组一般资料比较 2 组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。
Tab.1 Comparison of general data between two groups表1 2组一般资料比较(n=51)
2.2 2 组改良Mayo 评分系统比较 治疗后,2 组的排便次数、便血、内镜发现、医师总体评价评分均低于治疗前,且试验组低于对照组(P<0.05),见表2。
Tab.2 Comparison of modified Mayo scoring system between two groups表2 2组改良Mayo评分比较(n=51,分,)
Tab.2 Comparison of modified Mayo scoring system between two groups表2 2组改良Mayo评分比较(n=51,分,)
*P<0.05,**P<0.01。
组别对照组试验组t排便次数便血内镜发现治疗前2.10±0.30 2.06±0.31 0.648治疗后1.61±0.49 1.27±0.45 3.563**t t t t 5.717**11.146**治疗前2.06±0.37 1.98±0.37 1.066治疗后1.57±0.50 1.24±0.43 3.615**5.435**8.947**治疗前1.96±0.34 1.92±0.39 0.537治疗后1.51±0.50 1.20±0.40 3.475**5.585**8.598**医师总体评价治疗前1.88±0.33 1.92±0.34 0.598治疗后1.63±0.49 1.41±0.50 2.211*3.250**6.704**
2.3 2 组肠黏膜屏障功能比较 治疗后,2 组DAO、D-乳酸、内毒素均低于治疗前,且试验组低于对照组(P<0.01),见表3。
Tab.3 Comparison of intestinal mucosal barrier function indexes between two groups表3 2组肠黏膜屏障功能指标比较(n=51,)
Tab.3 Comparison of intestinal mucosal barrier function indexes between two groups表3 2组肠黏膜屏障功能指标比较(n=51,)
**P<0.01。
组别对照组试验组t DAO/(U/L)治疗前18.73±2.88 18.47±2.95 0.450治疗后15.58±2.73 13.76±2.31 3.634**t t t 5.669**8.977**D-乳酸/(mg/L)治疗前35.14±4.62 34.27±4.45 0.969治疗后28.28±4.16 24.35±3.52 5.150**7.880**12.486**内毒素/(U/L)治疗前16.37±2.78 16.56±2.91 0.337治疗后13.19±2.53 10.58±2.17 5.592**6.042**11.765**
2.4 2 组血清sRAGE、IL-17、IL-6 水平比较 治疗后,2 组sRAGE、IL-17、IL-6 均低于治疗前,且试验组低于对照组(P<0.01),见表4。
Tab.4 Comparison of serum levels of sRAGE,IL-17 and IL-6 between two groups表4 2组血清sRAGE、IL-17、IL-6水平比较(n=51,)
Tab.4 Comparison of serum levels of sRAGE,IL-17 and IL-6 between two groups表4 2组血清sRAGE、IL-17、IL-6水平比较(n=51,)
**P<0.01。
组别对照组试验组t sRAGE/(µg/L)治疗前11.45±1.86 11.34±1.93 0.293治疗后9.23±1.58 8.31±1.27 3.241**t t t 6.496**9.366**IL-17/(ng/L)治疗前16.42±2.59 15.85±2.38 1.157治疗后10.74±2.16 7.78±1.39 8.230**12.028**20.910**IL-6/(ng/L)治疗前136.58±24.23 139.17±22.14 0.564治疗后104.35±20.09 93.98±16.27 2.865**7.313**11.746**
2.5 2 组疗效比较 试验组总有效率高于对照组(P<0.05),见表5。
Tab.5 Comparison of curative effect between the two groups表5 2组疗效比较 [n=51,例(%)]
2.6 2 组不良反应的比较 2 组不良反应总发生率差异无统计学意义(P>0.05),见表6。
Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between two groups表6 2组不良反应发生率比较 [n=51,例(%)]
3.1 中医对UC 的认识 依据UC 患者临床表现等常将其归于“久痢”、“便血”等范畴。UC由湿热邪毒壅滞肠道,使肠道气机失畅,传导失司,或伤及肠腑脂膜血络,血败肉腐所致。治疗宜清热解毒、清肠化湿。
3.2 盐酸小檗碱片联合复方谷氨酰胺治疗UC的有效性分析 基于复方谷氨酰胺[12]、盐酸小檗碱片[13]的调节肠道功能、增强肠黏膜细胞活力的作用,本研究对UC 患者给予盐酸小檗碱片联合复方谷氨酰胺治疗,结果显示试验组总有效率高于对照组,且排便次数、便血、内镜发现、医师总体评价评分均低于对照组,提示两药联合治疗UC疗效确切,能降低UC活动性。复方谷氨酰胺[14]、盐酸小檗碱片[15]均已被证实在修复肠黏膜屏障损伤方面是明确有效的。
UC 病因复杂,随着相关研究的深入,临床研究发现肠黏膜屏障功能受损与UC 的发生有关[16]。因此,UC患者临床治疗期间积极恢复肠黏膜屏障功能具有重要意义。正常生理状态下DAO 的表达水平很低,因其分布于小肠黏膜和纤毛上皮细胞,当肠黏膜屏障功能受损,则肠通透性发生改变,促进DAO[17]、D-乳酸[18]、内毒素[19]入血,使得血液中三者含量增多。联合检测该3项指标能客观判断肠黏膜屏障功能受损情况。本研究中,试验组三指标均低于对照组,提示盐酸小檗碱片联合复方谷氨酰胺能改善肠黏膜屏障功能。动物实验发现,复方谷氨酰胺的有效成分L-谷氨酰胺能有效修复UC所致小鼠结肠损伤[20-21];盐酸小檗碱片能改善UC患者肠道菌群紊乱,维持肠黏膜屏障功能[22]。两药联合使用能增强肠黏膜屏障功能。
炎症反应在UC 的发生及病情进展过程中发挥重要作用[23]。sRAGE 能反映疾病的炎症水平,可评估炎症反应程度并辅助对UC的诊断[24-25]。IL-17表达异常增高会促进炎症级联反应,使血管通透性发生改变,损害肠黏膜屏障[26]。IL-6是评估机体炎症状态的常用指标,可参与UC 发生发展过程,其水平与UC严重程度有关[27]。因此,本研究通过观察三者的血清水平变化来评估UC的疗效。结果发现,试验组三者水平均低于对照组,提示盐酸小檗碱片联合复方谷氨酰胺能调节血清sRAGE、IL-17、IL-6 水平,其原因可能是复方谷氨酰胺的组分茯苓[28]、甘草[29]能产生抗炎作用。动物实验表明,L-谷氨酰胺可通过抑制炎症反应进而对UC展开治疗[30-31];而盐酸小檗碱片能通过上调结肠组织紧密连接蛋白occludin 表达进而有效抑制UC 大鼠局部炎症反应[32]。笔者推测两药联用可能对维持机体免疫功能、纠正机体免疫紊乱的作用更优。
3.3 盐酸小檗碱片联合复方谷氨酰胺治疗UC的安全性分析 本研究结果表明,试验组不良反应总发生率与对照组无差异,提示盐酸小檗碱片联合复方谷氨酰胺治疗UC未增加不良反应,安全可靠。然而本研究观察时间尚短,样本量较小且来源单一,今后将进行多中心、大样本研究,并尽量延长观察时间加以证实。
综上所述,盐酸小檗碱片联合复方谷氨酰胺治疗UC疗效确切,能降低UC活动性,改善肠黏膜屏障功能,调节血清sRAGE、IL-17、IL-6 水平,且未增加不良反应。