盐酸小檗碱片联合复方谷氨酰胺对溃疡性结肠炎患者肠黏膜屏障功能的影响

张萌，崔瑞洁△，李彩芳，高琦，李斐

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）为病因尚不明确的慢性非特异性炎症性肠病［1］，多累及结肠、直肠，临床表现为腹泻、腹痛等［2］。近年来UC 的发病率呈增高趋势，易反复发作，且有癌变可能［3］。目前临床治疗UC以药物治疗为主［4-5］。复方谷氨酰胺组分除L-谷氨酰胺外，还有白术、茯苓、甘草［6］，其可恢复UC患者机体肠黏膜屏障功能，然而单独用药尚不能满足UC 的治疗需求。盐酸小檗碱片的主要成份盐酸小檗碱（也称黄连素）提取自黄连，其抗菌谱广，还具有免疫调节、修复肠黏膜屏障、抑制炎症反应等多重作用［7-8］。动物实验表明，盐酸小檗碱片治疗UC 有效［9］。本研究采用盐酸小檗碱片联合复方谷氨酰胺治疗UC，旨在为UC的临床用药提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2020 年4 月—2023 年4 月本院收治的UC患者102例。纳入标准：（1）符合UC的诊断标准［10-11］。（2）年龄＞18岁。（3）神志清楚，能正常交流、阅读、理解。（4）初诊患者。排除标准：（1）合并肠道疾病，如肠梗阻、肠穿孔、急性细菌性结肠炎等。（2）处于妊娠期、哺乳期。（3）对本研究涉及药物存在用药禁忌。（4）肝、肾等重要脏器功能障碍。（5）恶性肿瘤。

西医诊断：参照《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2018年·北京）》［10］。中医诊断：《溃疡性结肠炎中西医结合诊疗共识意见（2017年）》［11］。辨证分型为“大肠湿热证”，主症见腹泻黏液脓血便、腹痛、里急后重；次症见肛门灼热、身热不扬、口干口苦、小便短赤；舌脉象见舌质红、苔黄腻、脉滑数。主症2项+次症1项，同时参考舌脉象、理化检查，即可诊断。本研究经医院伦理委员会批准备案，患者均自愿签署书面知情同意书。

1.2 方法

1.2.2 分组 采用随机数字表法分为对照组和试验组，各51例。

1.2.3 临床用药 对照组给予常规治疗+复方谷氨酰胺，其中复方谷氨酰胺（地奥集团成都药业股份有限公司，国药准字H51023598），口服，3粒/次，3次/d，持续治疗8周。试验组在对照组基础上给予盐酸小檗碱片（东北制药集团沈阳第一制药有限公司，0.1 g×100 片，国药准字H21022453），口服，0.2 g/次，3次/d，持续治疗8周。

1.3 观察指标 （1）主要疗效指标：临床总有效率。具体为①缓解，临床症状消失，复查结肠镜示黏膜基本正常或无活动性炎症。②有效，临床症状基本消失，复查结肠镜示有黏膜轻度炎症。③无效，临床症状、结肠镜复查结果均无改善［10］。（2）次要疗效指标：①采用改良Mayo 评分系统［10］评估UC在治疗前后的活动性。②治疗前及治疗后（治疗8周后次日）取晨起空腹静脉血3 mL，离心后检测肠黏膜屏障功能指标。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO），使用分光光度计检测D-乳酸，使用恒温酶标仪检测内毒素。③采用ELISA 法检测血清可溶性晚期糖基化终末产物受体（soluble receptor for advanced glycation end product，sRAGE）、白细胞介素（IL）-17、IL-6 水平。④记录头晕、乏力、恶心呕吐、皮疹等不良反应发生情况，计算总发生率。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0软件分析数据。符合正态分布且方差齐性的计量资料用均数±标准差（）表示，2 组间均数比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对样本t检验；计数资料用例（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组一般资料比较 2 组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

Tab.1 Comparison of general data between two groups表1 2组一般资料比较（n=51）

2.2 2 组改良Mayo 评分系统比较 治疗后，2 组的排便次数、便血、内镜发现、医师总体评价评分均低于治疗前，且试验组低于对照组（P＜0.05），见表2。

Tab.2 Comparison of modified Mayo scoring system between two groups表2 2组改良Mayo评分比较（n=51，分，）

Tab.2 Comparison of modified Mayo scoring system between two groups表2 2组改良Mayo评分比较（n=51，分，）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01。

组别对照组试验组t排便次数便血内镜发现治疗前2.10±0.30 2.06±0.31 0.648治疗后1.61±0.49 1.27±0.45 3.563＊＊t t t t 5.717＊＊11.146＊＊治疗前2.06±0.37 1.98±0.37 1.066治疗后1.57±0.50 1.24±0.43 3.615＊＊5.435＊＊8.947＊＊治疗前1.96±0.34 1.92±0.39 0.537治疗后1.51±0.50 1.20±0.40 3.475＊＊5.585＊＊8.598＊＊医师总体评价治疗前1.88±0.33 1.92±0.34 0.598治疗后1.63±0.49 1.41±0.50 2.211＊3.250＊＊6.704＊＊

2.3 2 组肠黏膜屏障功能比较 治疗后，2 组DAO、D-乳酸、内毒素均低于治疗前，且试验组低于对照组（P＜0.01），见表3。

Tab.3 Comparison of intestinal mucosal barrier function indexes between two groups表3 2组肠黏膜屏障功能指标比较（n=51，）

Tab.3 Comparison of intestinal mucosal barrier function indexes between two groups表3 2组肠黏膜屏障功能指标比较（n=51，）

＊＊P＜0.01。

组别对照组试验组t DAO/（U/L）治疗前18.73±2.88 18.47±2.95 0.450治疗后15.58±2.73 13.76±2.31 3.634＊＊t t t 5.669＊＊8.977＊＊D-乳酸/（mg/L）治疗前35.14±4.62 34.27±4.45 0.969治疗后28.28±4.16 24.35±3.52 5.150＊＊7.880＊＊12.486＊＊内毒素/（U/L）治疗前16.37±2.78 16.56±2.91 0.337治疗后13.19±2.53 10.58±2.17 5.592＊＊6.042＊＊11.765＊＊

2.4 2 组血清sRAGE、IL-17、IL-6 水平比较 治疗后，2 组sRAGE、IL-17、IL-6 均低于治疗前，且试验组低于对照组（P＜0.01），见表4。

Tab.4 Comparison of serum levels of sRAGE,IL-17 and IL-6 between two groups表4 2组血清sRAGE、IL-17、IL-6水平比较（n=51，）

Tab.4 Comparison of serum levels of sRAGE,IL-17 and IL-6 between two groups表4 2组血清sRAGE、IL-17、IL-6水平比较（n=51，）

＊＊P＜0.01。

组别对照组试验组t sRAGE/（µg/L）治疗前11.45±1.86 11.34±1.93 0.293治疗后9.23±1.58 8.31±1.27 3.241＊＊t t t 6.496＊＊9.366＊＊IL-17/（ng/L）治疗前16.42±2.59 15.85±2.38 1.157治疗后10.74±2.16 7.78±1.39 8.230＊＊12.028＊＊20.910＊＊IL-6/（ng/L）治疗前136.58±24.23 139.17±22.14 0.564治疗后104.35±20.09 93.98±16.27 2.865＊＊7.313＊＊11.746＊＊

2.5 2 组疗效比较 试验组总有效率高于对照组（P＜0.05），见表5。

Tab.5 Comparison of curative effect between the two groups表5 2组疗效比较 ［n=51，例（%）］

2.6 2 组不良反应的比较 2 组不良反应总发生率差异无统计学意义（P＞0.05），见表6。

Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between two groups表6 2组不良反应发生率比较 ［n=51，例（%）］

3 讨论

3.1 中医对UC 的认识 依据UC 患者临床表现等常将其归于“久痢”、“便血”等范畴。UC由湿热邪毒壅滞肠道，使肠道气机失畅，传导失司，或伤及肠腑脂膜血络，血败肉腐所致。治疗宜清热解毒、清肠化湿。

3.2 盐酸小檗碱片联合复方谷氨酰胺治疗UC的有效性分析 基于复方谷氨酰胺［12］、盐酸小檗碱片［13］的调节肠道功能、增强肠黏膜细胞活力的作用，本研究对UC 患者给予盐酸小檗碱片联合复方谷氨酰胺治疗，结果显示试验组总有效率高于对照组，且排便次数、便血、内镜发现、医师总体评价评分均低于对照组，提示两药联合治疗UC疗效确切，能降低UC活动性。复方谷氨酰胺［14］、盐酸小檗碱片［15］均已被证实在修复肠黏膜屏障损伤方面是明确有效的。

UC 病因复杂，随着相关研究的深入，临床研究发现肠黏膜屏障功能受损与UC 的发生有关［16］。因此，UC患者临床治疗期间积极恢复肠黏膜屏障功能具有重要意义。正常生理状态下DAO 的表达水平很低，因其分布于小肠黏膜和纤毛上皮细胞，当肠黏膜屏障功能受损，则肠通透性发生改变，促进DAO［17］、D-乳酸［18］、内毒素［19］入血，使得血液中三者含量增多。联合检测该3项指标能客观判断肠黏膜屏障功能受损情况。本研究中，试验组三指标均低于对照组，提示盐酸小檗碱片联合复方谷氨酰胺能改善肠黏膜屏障功能。动物实验发现，复方谷氨酰胺的有效成分L-谷氨酰胺能有效修复UC所致小鼠结肠损伤［20-21］；盐酸小檗碱片能改善UC患者肠道菌群紊乱，维持肠黏膜屏障功能［22］。两药联合使用能增强肠黏膜屏障功能。

炎症反应在UC 的发生及病情进展过程中发挥重要作用［23］。sRAGE 能反映疾病的炎症水平，可评估炎症反应程度并辅助对UC的诊断［24-25］。IL-17表达异常增高会促进炎症级联反应，使血管通透性发生改变，损害肠黏膜屏障［26］。IL-6是评估机体炎症状态的常用指标，可参与UC 发生发展过程，其水平与UC严重程度有关［27］。因此，本研究通过观察三者的血清水平变化来评估UC的疗效。结果发现，试验组三者水平均低于对照组，提示盐酸小檗碱片联合复方谷氨酰胺能调节血清sRAGE、IL-17、IL-6 水平，其原因可能是复方谷氨酰胺的组分茯苓［28］、甘草［29］能产生抗炎作用。动物实验表明，L-谷氨酰胺可通过抑制炎症反应进而对UC展开治疗［30-31］；而盐酸小檗碱片能通过上调结肠组织紧密连接蛋白occludin 表达进而有效抑制UC 大鼠局部炎症反应［32］。笔者推测两药联用可能对维持机体免疫功能、纠正机体免疫紊乱的作用更优。

3.3 盐酸小檗碱片联合复方谷氨酰胺治疗UC的安全性分析 本研究结果表明，试验组不良反应总发生率与对照组无差异，提示盐酸小檗碱片联合复方谷氨酰胺治疗UC未增加不良反应，安全可靠。然而本研究观察时间尚短，样本量较小且来源单一，今后将进行多中心、大样本研究，并尽量延长观察时间加以证实。

综上所述，盐酸小檗碱片联合复方谷氨酰胺治疗UC疗效确切，能降低UC活动性，改善肠黏膜屏障功能，调节血清sRAGE、IL-17、IL-6 水平，且未增加不良反应。