骨折术后感染患者个体化抗感染治疗1例分析及药学监护

王新琳

作者单位： 733000 甘肃省武威市中医医院临床药学室

骨折内固定术后感染是指骨折内固定置入术后由于致病微生物污染或患者自身免疫力低下所致、与内置物接触、伴或不伴周围软组织感染的骨组织感染[1]。骨折内固定术后感染的治疗,除彻底清创和处理内置物外,积极的抗菌药物治疗也是必要的。若未及时有效控制感染,极易产生慢性骨髓炎,导致感染迁延不愈,复发率高、致残率高。骨折内固定术后感染给患者及其家庭带来沉重的负担[1]。合理规范治疗可提高治愈率,降低复发率与致残率,改善患者生活质量[2]。本文通过1例骨折内固定术后感染的抗感染治疗病例分析及药学监护,旨在为骨科医师和临床药师选择和使用抗菌药物提供参考。

1 病例资料

1.1 病例摘要 患者,女,39岁,身高158 cm,体质量65 kg,体质指数26.04 kg/m2,于2021年7月因扭伤致左侧小腿(胫骨)骨折,外院行“胫骨骨折切开复位内固定术”,手术切口一期愈合,术后3个月开始下地活动,无明显不适。约3个月前,患者左小腿前内侧皮肤渗液,逐渐钢板外露。2022年1—3月多次就诊于我院门诊,门诊给予伤口局部换药处理。患者症状未见明显好转,为求取出内固定,于2022年3月22日收住入院。入院查体：T 36.1 ℃,P 90 次/min,R 18 次/min,BP 166/97 mmHg,体型适中,神志清楚,对答切题;双肺呼吸音清,未闻及干、湿性啰音;心音有力,心率正常,心律齐。专科查体：左小腿下段前内侧可见手术切口瘢痕,中心部位窦道形成,钢板外露,未见明显分泌物,局部皮温不高,皮肤感觉无异常,末梢循环存在。患者既往体健,否认高血压、冠心病、糖尿病、精神疾患、脑血管疾病等慢性病史;否认肝炎、结核等传染病史;否认外伤和输血史。既往存在青霉素过敏史。既往用药史：迈之灵片150 mg口服,每天2次(2022年2月23日—3月14日),洛索洛芬钠片60 mg口服,每天3次(2022年2月23日—3月14日),滑膜炎颗粒1袋口服,每天3次(2022年2月23日—3月20日)。入院诊断：胫骨骨折术后感染(左侧)。辅助检查：X线摄片：左侧胫骨骨折术后改变,胫骨局部密度稍减低;血常规：白细胞计数(WBC)5.16×109/L,中性粒细胞百分率(NEUT)54.7%,C反应蛋白(CRP)<0.50 mg/L;红细胞沉降率(ESR)5 mm/h;生化检查：血肌酐49 μmol/L,丙氨酸氨基转移酶27 U/L,天门冬氨酸氨基转移酶18 U/L,超敏C反应蛋白0.28 mg/L,尿酸377 μmol/L,三酰甘油1.93 mmol/L;凝血功能：活化部分凝血活酶时间38.4 s,纤维蛋白原352.0 mg/dl,D二聚体0.27 mg/L;乙肝表面抗体：阳性,乙肝病毒核心抗体：阳性,余阴性。

1.2 主要治疗过程 入院完善相关检查后,患者于2022年3月24日行“左小腿清创、内固定取出、VSD负压吸引术”,术中留取伤口附近软组织进行培养。术中采集完标本后给予克林霉素磷酸酯注射液1.2 g+0.9%氯化钠注射液250 ml静脉滴注,每天2次。术后给予非甾体抗炎药氟比洛芬酯注射液和复方阿片类制剂氨酚羟考酮片联合镇痛。2022年3月29日患者术中组织培养结果回报：头状葡萄球菌,青霉素耐药,苯唑西林敏感,环丙沙星敏感,克林霉素中介。2022年3月29日根据患者情况及药敏结果,调整抗菌药物治疗方案,停用克林霉素磷酸酯注射液,调整抗菌药物治疗方案为左氧氟沙星氯化钠注射液0.5 g静脉滴注,每天1次。于2022年3月30日行“左小腿清创缝合术”。2022年4月7日患者相关检验结果：WBC 6.12×109/L,NEUT 58.1%,ESR 8 mm/h,CRP 0.98 mg/L。患者经“左小腿清创+内固定取出术+VSD负压吸引术+左小腿清创缝合术”及静脉抗菌药物治疗2周后,2022年4月11日患者生命体征平稳,伤口恢复良好,且WBC、ESR、CRP等炎性指标均正常,患者出院后口服序贯治疗,方案：左氧氟沙星片0.5 g口服,每天1次,建议出院后服用抗菌药物至少服用4周,具体时间要根据后续患者对治疗的反应、伤口愈合情况等决定,告知密切注意伤口情况并定期复查。2022年4月11日患者出院,出院带药左氧氟沙星片,患者住院期间主要治疗药物见表1。

表1 患者住院期间主要治疗药物

2 讨 论

2.1 围术期抗菌药物的使用 患者左侧胫骨骨折术后9个月,左小腿下段前内侧可见手术切口瘢痕,中心部位窦道形成,钢板外露。入院诊断：胫骨骨折术后感染(左侧)。根据《抗菌药物临床应用指导原则(2015版)》：污秽—感染手术是指有失活组织的陈旧创伤手术和已有临床感染或脏器穿孔的手术;污秽—感染手术(Ⅳ类切口)：在手术前即已开始治疗性应用抗菌药物,术中、术后继续,此不属预防应用范畴[3]。依据指导原则判断该患者本次骨科手术属于污秽—感染手术(Ⅳ类切口),围术期抗菌药物方案应该以治疗感染为原则。

2.2 初次抗菌药物用药时机 针对骨折内固定术后感染的患者,为提高术中感染组织培养阳性率,不建议术前常规应用抗菌药物(除外感染急性发作伴全身症状),建议骨感染手术治疗前,抗菌药物应至少停止使用2周[1]。Govaert等[4]研究建议,针对该类感染取材前抗菌药物应至少停用2周,术中抗菌药物的使用应在标本取材结束后开始。该患者目前已停用抗菌药物超过2周,且患者目前处于慢性期感染,各项炎性指标均正常,也没有全身感染症状,所以为提高术中组织培养的阳性率,临床药师建议术中抗菌药物的使用在标本取材完毕后开始,医师采纳临床药师建议,在术中标本采集完后开始输注第1剂克林霉素磷酸酯注射液。

2.3 骨折内固定术后感染的初始经验性抗菌药物治疗方案 骨折内固定术后感染的治疗,除彻底清创外,积极的抗菌药物治疗也是必要的。应综合考虑患者的生理特征、基础疾病情况、既往治疗情况、发病情况,参考相关指南、共识及文献研究资料等,分析和预估患者此次感染最可能的病原微生物,然后根据相关推荐选择针对性强、不良反应小、价格适当、可获得的药物进行初始抗感染治疗。患者情况：女,39岁,体质指数26.04 kg/m2,既往体健,无基础疾病,肝肾功能正常,既往无耐药菌感染史,入院前超过2周未使用抗菌药物治疗,骨折内固定术后9个月伴窦道形成,炎性指标WBC、ESR、CRP均正常。根据患者目前情况,参考指南、共识及文献资料分析和预估患者此次感染最可能的病原微生物。骨折内固定术后感染的分类根据术后感染发病时间不同分为3期：早期感染(<2周),延迟期感染(2～10周),慢性期感染(>10周),慢性期感染多由低毒力病菌所致[1],如凝固酶阴性葡萄球菌[5]。文献显示,骨科植入物迟发感染通常指发生在术后3个月～2年内的感染,皮肤低毒菌群是这类感染重要的致病菌[6]。《临床药物治疗学感染性疾病》中提到骨与关节术后迟发感染常见的病原菌：凝固酶阴性葡萄球菌,其他皮肤菌群[7]。患者为骨折术后9个月发生的感染,因此,经验性治疗应覆盖金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌。患者中年女性,无基础疾病,既往无耐药菌感染史,近期未使用过抗菌药物。针对甲氧西林敏感的葡萄球菌应该选择的抗菌药物进行分析：查阅《国家抗微生物治疗指南》和《外科药学(2021版)》,针对甲氧西林敏感的葡萄球菌,首选：苯唑西林、氯唑西林、头孢唑啉、头孢呋辛,次选：万古霉素、去加万古霉素、替考拉宁、克林霉素(多用于对β-内酰胺过敏者),备选：多数β-内酰胺类、β-内酰胺类/β-内酰胺类酶抑制剂、氟喹诺酮类、利奈唑胺、达托霉素、复方新诺明[8]。考虑该患者曾有青霉素过敏史、药物可及性因素,建议患者先进行头孢呋辛皮试,如果患者可以使用,推荐使用头孢呋辛。该患者头孢呋辛皮试阳性,患者对β-内酰胺类药物过敏,结合上述关于甲氧西林敏感的葡萄球菌治疗的相关推荐,临床药师建议患者初始经验性抗菌药物选择克林霉素,然后依据克林霉素磷酸酯注射液说明书用法用量,考虑患者为骨折术后感染、患者用药依从性等因素,临床药师制订该患者初始经验性抗菌药物治疗方案：克林霉素磷酸酯注射液1.2 g+0.9%氯化钠注射液250 ml静脉滴注,每天2次,医师采纳该抗菌药物方案进行治疗。

2.4 根据患者情况及药敏结果是否需要调整抗菌药物治疗方案 具体见表2。

表2 术中组织培养药敏单

获得细菌培养及药敏结果后,应慎重考虑是否需要调整原有抗菌药物治疗方案[6]。首先,应进行克林霉素疗效评价。动态监测炎性指标水平变化可帮助判断感染情况,但需排除手术等因素[9]。患者此次感染为慢性期感染,而炎性指标WBC、ESR、CRP等正常。该患者住院期间WBC、ESR及CRP等炎性指标一直处于正常水平。患者于2022年3月24日行“左小腿清创、内固定取出、VSD负压吸引术”,不能通过目前伤口情况与住院前伤口情况进行比较判断疗效,所以目前克林霉素对患者的疗效很难评价,但可进行标本可信度分析。患者取样前已停用抗菌药物超过2周,术前未常规使用抗菌药物,术中取伤口附近软组织培养,标本有独立的取材器械与保存器皿,采用“不接触式”的取材方式,即取样规范,所以该患者标本可信度较高[4]。药敏单显示：克林霉素中介。临床药师建议调整抗菌药物治疗方案。然后,对药敏结果进行正确解读,对如何调整抗菌药物方案进行分析。培养结果：头状葡萄球菌。头状葡萄球菌是一种革兰阳性球菌,属于凝固酶阴性葡萄球菌,是皮肤表面的正常菌群,是一种条件致病菌[10-11]。药敏单显示：耐药机制β-内酰胺酶阳性,β-内酰胺酶阳性时,表示对除耐酶青霉素外的青霉素类均耐药;苯唑西林敏感,表示该头状葡萄球菌为甲氧西林敏感的葡萄球菌;对葡萄球菌属环丙沙星敏感等同于左氧氟沙星敏感;根据药敏单该患者可选的药物有：环丙沙星、左氧氟沙星、复方新诺明、万古霉素、利奈唑胺、四环素类。针对甲氧西林敏感的凝固酶阴性葡萄球菌一般不推荐首选万古霉素、利奈唑胺,再结合药物可及性及患者目前病情适合静脉给药。查看CHINET2021年全国细菌耐药监测结果相关数据,其他甲氧西林敏感的凝固酶阴性葡萄球菌对左氧氟沙星的耐药率为5.2%[12]。临床药师建议：调整抗菌药物治疗方案为左氧氟沙星氯化钠注射液0.5 g静脉滴注,每天1次。由于治疗初期,临床药师对该患者此次骨折术后感染最可能的病原菌(甲氧西林敏感的凝固酶阴性葡萄球菌)的推测结果与术中组织培养结果一致,取得了医师极大的信任,医师听取临床药师建议,调整抗菌药物治疗方案。

2.5 出院后口服序贯治疗抗菌药物方案 由于患者已进行彻底清创,内固定物已取出,已使用抗菌药物静脉治疗2周,生命体征平稳,炎性指标WBC、CRP、ESR均正常,伤口愈合情况良好,于2022年4月11日出院。对出院后口服序贯治疗抗菌药物方案进行分析：目前患者生命体征平稳,炎性指标WBC、CRP、ESR均正常,伤口愈合情况良好,可口服序贯治疗。理想的后续序贯疗法抗菌药物应符合以下条件：(1)与静脉抗菌药相同或相似的抗菌谱;(2)肠道吸收好,广泛分布于组织器官;(3)生物利用度高;(4)不良反应小;(5)价格适宜;(6)半衰期长[13]。患者静脉滴注抗菌药物为左氧氟沙星,出院序贯治疗推荐选择左氧氟沙星片,通过药敏单可知左氧氟沙星片对该患者此次骨折术后感染的病原菌头状葡萄球菌敏感,且符合上述6个条件,因此左氧氟沙星片是较佳的出院后口服序贯治疗药物。对出院后口服序贯治疗疗程进行分析：如果以治疗性为目的,建议内固定物去除后,抗菌药物继续使用6周[1]。患者已静脉治疗2周,临床药师建议出院后口服序贯治疗疗程应至少4周,具体时间需根据后续患者对治疗的反应、伤口愈合情况等决定,抗菌药物应用终点通常参考以下因素：全身和局部症状缓解;炎性指标正常[14]。

2.6 各阶段抗菌药物治疗的药学监护 初始经验性抗菌药物克林霉素磷酸酯注射液的药学监护要点：(1)克林霉素注射液应缓慢滴注,1.2 g克林霉素磷酸酯注射液滴注时间不应少于1 h,快速滴注可能发生低血压、心电图变化甚至心跳、呼吸停止,告知患者不要自行调节滴注速度[15];(2)克林霉素用药后可能出现腹痛、腹泻及假膜性肠炎,告知患者用药期间注意大便情况,如出现排便次数增多或者血便等不适情况应立即告知医师[16]。左氧氟沙星药学监护要点：(1)左氧氟沙星氯化钠注射液应缓慢滴注,0.5 g左氧氟沙星氯化钠注射液滴注时间不应少于1 h,快速滴注易引起静脉炎及心律失常等,告知患者不要自行调节滴注速度;(2)尿液中药物浓度过高,可能出现结晶,堵塞尿路,嘱患者用药期间需多饮水;(3)用药后如果接触阳光或紫外线,可能引起严重光过敏,嘱患者用药期间注意防晒;(4)用药后可能出现恶心、头晕、焦虑、跟腱炎等不良反应,告知患者如出现不适及时就诊;(5)左氧氟沙星可减少咖啡因的代谢,可能引起中枢神经系统毒性反应,用药期间避免摄入含咖啡因的食物和饮料;(6)含金属离子的药物可降低左氧氟沙星的疗效,如需服用这类药物,应间隔至少2 h;(7)出院后左氧氟沙星片不要自行停药或随意减量,否则可能导致病情反复,用药后可能出现细菌耐药,密切留意伤口情况,不适随诊;(8)出院后使用左氧氟沙星片期间建议定期检查肝肾功能和血常规。患者住院期间用药依从性好,未出现药品不良反应。

综上所述,骨折内固定术后感染的治疗提倡多学科协作,以提高诊疗效果,参与人员应包括医师、临床药师及微生物学家等。临床药师应积极参与患者临床药物治疗过程,协助医师制订个体化药物治疗方案,并进行药学监护,达到最佳的治疗效果。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。