双背侧前额叶低频重复经颅磁刺激对缓解期精神分裂症患者认知功能的影响

申变红 张开元 汪程鹏 高可润 张智雯 汤剑平

精神分裂症是一种以幻觉、妄想为主要表现的慢性精神疾病，患者表现为情感、思维及行为异常，且普遍伴有认知功能障碍，病程迁延、反复发作，该病无法彻底治愈，最终可导致患者出现精神残疾，劳动能力和社会功能大幅下降，无法正常生活和工作，给家庭和社会造成巨大压力[1]。目前精神分裂症的治疗一般以服用抗精神病药物控制症状为主，但存在起效缓慢、不良反应较多，部分患者用药后仍存在不同程度的精神症状，对认知功能的改善欠佳等问题[2]。因此，亟需寻找一种疗效好、不良反应小、患者接受度高的治疗方式。近年来研究表明，重复经颅磁刺激治疗精神疾病的疗效明显，具有无创性、操作简易等特点，其原理为利用脉冲磁场无痛性穿过皮肤和颅骨并作用于大脑皮层，通过不同频率刺激对大脑局部神经元产生抑制或兴奋作用，进而影响精神活动[3]。大脑双背侧前额叶的结构和功能具有一定的可塑性，其刺激阈值较低，且与认知功能关系密切，但目前有关双背侧前额叶低频重复经颅磁刺激对缓解期精神分裂症患者认知功能影响的研究较少[4]。对此本研究作了探讨，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2020 年1 月至2022 年12 月浙江大学医学院附属精神卫生中心收治的40 例缓解期精神分裂症患者为研究对象，按随机数字表法分为观察组（奥氮平联合经颅磁刺激）和对照组（奥氮平联合伪刺激疗法），每组20 例。观察组男10 例，女10 例；平均年龄（35.78±3.24）岁；平均病程（5.30±1.41）年。对照组男9 例，女11 例；平均年龄（36.31±3.15）岁；平均病程（36.31±3.15）年。两组对象上述一般资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。纳入标准：（1）精神分裂症的诊断符合疾病和有关健康问题的国际统计分类（第10 次修订本）相关标准[5]；（2）经急性期治疗达到临床有效，即阳性和阴性精神症状评定量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）总分减分率≥50%或PANSS 总分≤60 分且一般病理症状的判断和自知力缺乏评分≤3 分[6]；（3）既往未接受过经颅磁刺激治疗；（4）血常规、心电图、脑电图等基础检查正常；（5）体内无金属材料植入；（6）规律服用抗精神病药物。排除标准：（1）接受过电抽搐治疗；（2）合并脑卒中、血管性痴呆；（3）存在自杀倾向；（4）存在头颅外伤史或神经系统损伤；（5）妊娠期或哺乳期妇女；（6）脑电图检查提示有痫样放电；（7）合并酒精或其他精神活性物质使用情况。本研究经本院医学伦理委员会审查通过（批准文号：2018003-07），所有患者家属知情同意。

1.2 方法 两组患者入院后均予奥氮平片（规格：5mg/片，国药准字：H20052688，江苏豪森药业集团有限公司）口服治疗，10～20 mg/d。（1）观察组患者在药物治疗的基础上行双背侧前额叶低频重复经颅磁刺激治疗，使用美国Mdetronic 公司MagPro R30 经颅磁刺激仪器（配有8 字形刺激线圈），频率设定1 Hz，作用于双背侧前额叶；使用SofTaxic Optic 神经定位导航系统进行定位，将刺激线圈置于C3 点，以80%的运动阀值为刺激强度；将刺激线圈与颅骨平行放置，刺激频率40 次/min，治疗时间20 min/d，连续治疗10 d。（2）对照组患者在药物治疗的基础上行伪刺激疗法，将刺激线圈与颅骨垂直放置，线圈边缘与头皮贴近，但线圈经特殊处理后不产生磁场，仅头部有敲击样感觉，与观察组感觉相似，但不会对大脑皮层产生影响。

1.3 观察指标 比较两组患者治疗前及治疗10 d 后PANSS 评分、神经心理状态评定量表（repeatable battery for the assessment of neuropsychological status，RBANS）评分，治疗前及治疗5、10 d 后血清脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平，以及不良反应发生率。（1）PANSS：用于精神症状的评估。该量表包含阳性症状、阴性症状、一般病理症状等3 个因子，分别包括7、7、16 个条目，每个条目采用1～7 分计分制，1 分表示无症状，7 分表示症状极为严重，评分越高提示患者精神症状越严重。（2）RBANS：用于认知功能的评估[7]。该量表包含即刻记忆、视觉广度、言语功能、注意力、延迟记忆等5 个因子，每个因子总分100 分，评分越高提示患者认知功能越好。（3）血清BDNF 水平：分别于治疗前和治疗5、10 d 后采集两组患者空腹静脉血3 mL，经3 000 r/min 离心5 min后取血清，采用ELISA 法检测血清BDNF 水平。（4）不良反应：主要记录患者头痛、麻木感等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS 24.0 统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；组内两个时点比较采用配对样本t检验，多个时点比较采用重复测量数据的方差分析，两两比较采用时间趋势检验。计数资料组间比较采用Fisher 确切概率法。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后PANSS 评分比较 治疗前两组患者PANSS 各因子评分比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后两组患者阳性症状、阴性症状、一般病理症状评分均明显低于治疗前，且观察组均明显低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗前后PANSS评分比较（分）

2.2 两组患者治疗前后RBANS 评分比较 治疗前两组患者RBANS 各因子评分比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后两组患者即刻记忆、视觉广度、言语功能、注意力、延迟记忆评分均较治疗前明显升高，且观察组均明显高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后RBANS评分比较（分）

2.3 两组患者治疗前后血清BDNF 水平比较 治疗前两组患者血清BDNF 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗5、10 d 后两组患者血清BDNF 水平均较治疗前明显升高，治疗10 d 后血清BDNF 水平又均明显高于治疗5 d 后，且观察组均明显高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后血清BDNF水平比较（ng/L）

2.4 两组患者不良反应发生率比较 两组患者不良反应合计发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组患者不良反应发生率比较[例（%）]

3 讨论

目前关于精神分裂症的病因尚未完全清楚，可能与大脑神经递质紊乱有关。奥氮平具有抗精神病的作用，可对多种神经递质产生影响，进而缓解患者的精神症状，但长期应用会产生药物依赖性，致使疗效显著降低，还可能导致患者出现水肿、头晕等不良反应，或影响体内激素水平，对神经系统造成进一步损伤，甚至加重病情。因此，寻找一种更有效的治疗手段对于精神分裂症治疗具有积极的临床意义。

研究表明，许多精神疾病的发生与前额叶皮层损伤导致的功能障碍存在一定的联系，其中左前额叶背外侧对个体注意力与工作记忆有一定的影响[8]。低频重复经颅磁刺激利用低频重复震动电流中产生的磁场使大脑产生微弱的感应电流，进而刺激大脑中的皮质联络细胞与椎体细胞并使其产生去极化，从而达到治疗疾病的效果。该疗法可以促进局部神经元活动，有效调节大脑皮层的兴奋性，促进大脑不同分区的组织细胞代谢，进而改善中枢神经系统功能，实现不同脑区间的功能连接，起到调节精神状态的作用[9]。本研究采用双背侧前额叶低频重复经颅磁刺激治疗10 d，结果发现与对照组比较，观察组患者PANSS 各因子评分均明显降低，说明缓解期精神分裂症患者应用双背侧前额叶低频重复经颅磁刺激治疗效果明显，患者精神症状得到明显改善，与封阳等[10]研究结果相似。

研究表明，精神分裂症患者的认知功能障碍主要表现为执行力减弱、记忆力减退、注意力不集中等，可对其生活质量造成严重的影响，而一般的抗精神药物难以改善认知功能[11]。因此，稳定精神状况、改善认知功能是精神分裂症治疗的关键。本研究结果发现，治疗10 d 后，观察组患者RBANS 各因子评分较对照组均明显升高，说明缓解期精神分裂症患者应用双背侧前额叶低频重复经颅磁刺激治疗后，能有效改善其认知功能。笔者分析原因有以下两个方面：（1）认知功能障碍可能是由前额叶-颞叶系统的功能连接出现紊乱导致的，而低频重复经颅磁刺激可直接刺激脑区及功能连接脑区神经细胞的兴奋性，有助于大脑皮质重塑和神经网络功能恢复；（2）低频重复经颅磁刺激可改善患者的脑内代谢和脑血流，从而实现认知功能的改善[12]。

BDNF 在神经系统内广泛表达，可促进神经元的生长发育，其水平越高表示神经状态越好。经颅磁刺激能够调节大脑皮层的兴奋和抑制作用，修复中枢神经系统功能，刺激BDNF 的分泌，进而维持神经元的正常生理功能[13]。相较于正常人群，精神分裂症患者血清BDNF 水平较低。本研究结果显示，治疗5、10 d 后观察组血清BDNF 水平均明显高于对照组，说明双背侧前额叶低频重复经颅磁刺激作用于缓解期精神分裂症患者，能够有效改善其神经功能。经颅磁刺激是一种物理疗法，利用刺激线圈瞬变电流产生的磁场穿透颅骨，作用于中枢神经系统，使其产生感应电流，进而引起脑血流、脑内代谢以及神经电活动的改变，具有无痛、无创、安全性高、不良反应小等特点，患者普遍能够接受，对于预后改善具有积极意义[14]。在本研究中，两组患者不良反应合计发生率比较差异无统计学意义，说明应用双背侧前额叶低频重复经颅磁刺激治疗精神分裂症的安全性较好。但也有研究表明，低频重复经颅磁刺激对于精神分裂症患者精神症状的改善效果不大，可能与不同刺激部位、不同持续时间所产生的治疗效果不同有关[15]。

综上所述，双背侧前额叶低频重复经颅磁刺激治疗缓解期精神分裂症的效果明显，能改善患者精神症状、认知功能和神经功能，且不增加不良反应发生率。