鼻咽癌放疗后首次出现继发放射性鼻窦炎时间评估患者预后的临床价值

赵江 石磊 郗玉珍 邹莹 丁忠祥

鼻咽癌在中国主要分布于南方地区，其中又以广东省发病率最高[1]。对于早期患者，治疗主要以单纯根治性放疗为主。对于中晚期患者则需行放化疗联合治疗[2]。近年来调强放疗（intensity modulated radiotherapy，IMRT）已经广泛应用于鼻咽癌治疗中，IMRT对肿瘤具有高度适形的剂量分布，减少了放疗相关毒性反应的发生。尽管如此，放疗后损伤及并发症依然存在，其中放疗后继发放射性鼻窦炎是最常见的并发症之一。既往文献对于放疗后继发放射性鼻窦炎的研究多为其发生因素及发病机制的探讨，对于预后因素的报道较少。本研究将基于MRI 影像，探讨鼻咽癌放疗后首次出现继发放射性鼻窦炎时间评估患者预后的临床价值，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2007 年1 月至2011 年12 月中国科学院大学附属肿瘤医院鼻咽癌住院治疗患者508 例以及2015 年1 月至2018 年12 月杭州市第一人民医院吴山院区鼻咽癌住院治疗患者126 例，共634 例患者。纳入标准：（1）首次诊断为鼻咽癌；（2）有完整临床随访纪录（随访起始时间、是否复发、转移及复发转移的时间）；（3）有完整的MRI 检查影像资料。排除标准：（1）随访资料不全；（2）MRI 影像资料缺失；（3）鼻咽癌转移、复发的患者。最终入组患者297 例，其中男214 例，女83 例，年龄15～81（48.86±0.62）岁。鼻咽癌临床分期根据国际抗癌联盟/美国抗癌联合会（Union for International Cancer Control，UICC/American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8 版进行分期，Ⅰ～Ⅱ期91 例，Ⅲ～Ⅳb 期206 例；病理类型根据WHO 2003 年的鼻咽癌病理分型分为角化型鳞癌20 例和非角化性鳞癌277例。本研究经杭州市第一人民医院吴山院区医学伦理委员会审查通过。[批准文号：（HZCH-2023）快审第（034）号]

1.2 方法

1.2.1 放疗 297 例患者均采用IMRT。靶区及危及器官的勾画：结合定位CT、MR、正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography-computedtomography，PET-CT）等影像学资料，确定原发灶肿瘤区域（gross tumor volume，GTV），根据UICC/AJCC 肿瘤临床分期、肿瘤分化程度等生物学特征及临床病理资料确定临床靶区（clinical target volume，CTV），计划靶区（planning target volume，PTV）在CTV 的基础上外放3 mm。危及器官的勾画包括脑干、脊髓、腮腺、视神经、眼球、晶状体、垂体、颞叶、口咽等。处方及剂量限制：靶区剂量66.0～70.7 Gy。危及器官剂量限制参考美国肿瘤放射治疗协作组（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）急性放射损伤分级标准，要求脑干的最大放疗剂量（Dmax）≤54 Gy，脊髓≤45 Gy，腮腺≤24 Gy，视神经≤54 Gy，眼球≤50 Gy，晶状体≤8 Gy，垂体≤55 Gy，颞叶≤55 Gy，口咽≤50 Gy。淋巴结区域计划靶区剂量（planning target volume，PGTVnd）为63～71 Gy，计划高危靶区（planning clinical target volume，PCTV）为58.1～60.2 Gy，计划预防区域为55.2～59.3 Gy。照射周期6～7 周，分30 次照射。

1.2.2 化疗 化疗采用诱导化疗+同步化疗或同步化疗+辅助化疗模式，根据UICC/AJCC 分期Ⅱ期（T2N0M0）除外同步放化疗（concurrent chemoradiothrapy，CCRT）+/-诱导化疗或x 辅助化疗至Ⅳa 期，Ⅳb 期可根据适应证选择铂基化疗CCRT+/-附加放疗（radiation therapy，RT）或化疗。本研究共266 例（89.6%）患者同时接受了化疗。同期化疗包括顺铂或奈达铂每周1 次（30 mg/m2），总疗程分别为49 d 和44 d。最常见的诱导/辅助化疗方案为多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶。具体方案为：（1）紫杉醇210 mg/m2、顺铂40 mg/m2，第1 天；（2）5-氟尿嘧啶750 mg/m2、紫杉醇210 mg/m2、顺铂40 mg/m2，第1 天；（3）紫杉醇75 mg/m2、顺铂75 mg/m2，第1 天；（4）5-氟尿嘧啶500 mg/m2，第1～5 天。治疗医师根据患者个体情况决定最终方案。

1.3 扫描方法 所有患者均采用西门子1.5 T 超导型MRI 仪扫描，采用16 通道头颈联合正交线圈。采用快速自旋回波（fast spin echo，TSE）序列进行常规平扫和脂肪抑制扫描（fat suppression，FS），扫描方向为横断、矢状、冠状面。扫描参数：T1WI 重复时间（time of repetition，TR）350～600 ms、回波时间（time of echo，TE）20～35 ms，T2WI TR 2 000～4 000 ms、TE 80～100 ms。于静脉团注钆对比剂进行增强扫描，剂量0.1 mmol/kg，注射流速3 mL/s，进行轴位、矢状、冠状位的T1WI FS 扫描，扫描层厚3 mm，层间距为层厚的10%，矩阵512×512，扫描视野（field of view，FOV）为250 mm×250 mm。

1.4 鼻窦炎MRI 诊断标准[3]（1）黏膜增厚或表现为软组织影，表现为T1WI 显示增厚的黏膜呈低或等信号，T2WI 呈非常高的信号，黏膜增厚＞3 mm。（2）鼻窦积液，出现液气平面，T1WI 显示积液呈低信号，T2WI 呈非常高的信号，但炎症增厚的黏膜信号不如积液信号高，窦腔内积液增强扫描时不发生强化。符合以上任何一项即可诊断为鼻窦炎。

1.5 随访 随访记录起始点为患者诊断之日起至患者因为任何原因死亡或随访截止时间为止。分别于放疗结束后第1 年的1、6、12 个月进行随访，以后每6个月随访1 次，随访截止时间为2023 年10 月，平均随访时间（46.08±13.71）个月。随访检查项目为鼻咽内镜检查、血液学和生化检查、超声、鼻咽部MRI 扫描，结合电话询问及查阅病历等方式进行随访。记录患者随访结局：累积总生存率、累积无进展生存率、累积无局部复发生存率、累积无转移生存率。观察患者放疗结束后第1、6 个月的MRI 影像资料，并记录患者放疗后首次出现继发放射性鼻窦炎影像学征象的时间点。

1.6 统计学处理 采用SPSS 25.0 统计软件。正态分布的计量资料以表示，非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示。计数资料以例（%）表示，不同样本间比较采用χ2检验；采用Cox 风险比例回归将差异有统计学意义的影响因素进行单因素和多因素分析。采用Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，生存率的比较采用log-rank 检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 放疗后首次出现继发放射性鼻窦炎与临床因素的关系 297 例鼻咽癌患者中，MRI 检查中发现放疗后1 个月首次出现继发放射性鼻窦炎患者135 例（占45.5%），放疗后6 个月首次出现继发放射性鼻窦炎患者162 例（占54.5%）。放疗后不同时间出现继发放射性鼻窦炎患者的年龄、性别、病理类型比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），而T 分期、N 分期、UICC/AJCC 分期、是否化疗的患者间比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），其中T1～T2期、N0～N1a、UICC/AJCC 分期Ⅰ～Ⅱ期和无化疗的患者放疗后首次出现继发放射性鼻窦炎的时间更晚，见表1。

表1 297例患者放疗后首次出现继发放射性鼻窦炎与临床因素的关系[例（%）]

2.2 鼻咽癌放疗后鼻窦炎及临床因素对预后的影响 在随访期间，死亡38 例（12.8%），区域复发39 例（13.1%）（即原发灶周围淋巴结区肿瘤复发），局部复发41 例（13.9%）（即原发灶放疗照射野内或边缘处复发）以及远处转移41 例（13.9%）。将对患者放疗后首次出现继发放射性鼻窦炎有意义的临床因素纳入Cox风险比例回归模型进行分析，结果显示，放疗后第1 个月首次出现继发放射性鼻窦炎是影响累积总生存率、累积无进展生存率、累积无局部复发生存率、累积无转移生存率的独立风险因素，T3～T4期是影响累积总生存率的独立风险因素，N2～N3b是影响累积无局部复发生存率和累积无转移生存率的独立风险因素，见表2。297 例患者累积总生存率、累积无进展生存率、累积无局部复发生存率、累积无转移生存率分别为87.2%、86.1%、86.9%、86.1%。Kaplan-Meier 法分析放疗后1 个月和6 个月出现继发放射性鼻窦炎患者的5年累积总生存率、累积无进展生存率、累积无局部复发生存率、累积无转移生存率分别为79.3%和93.8%、78.4%和96.0%、75.4%和95.1%、77.8%和93.2%，差异均有统计学意义（均P＜0.01）。放疗后1 个月出现继发放射性鼻窦炎的患者预后较差，见图1。

图1 放疗后继发放射性鼻窦炎首发时间1 个月和6 个月患者的生存曲线

表2 鼻咽癌患者预后的多因素Cox风险比例回归分析

3 讨论

本研究回顾性分析了鼻咽癌患者放疗后首次出现继发放射性鼻窦炎的时间及相关临床因素对其预后的影响，并观察了累积总生存率、累积无进展生存率、累积无局部复发生存率、累积无转移生存率。经单因素和多因素分析，建立生存曲线模型，结果发现，鼻咽癌患者放疗后第1 个月在MRI 图像上发现的鼻窦炎对预后有重要的预测价值。

既往关于鼻咽癌放疗后继发放射性鼻窦炎的研究多以临床观察和治疗为主，对于放射性鼻窦炎与鼻咽癌预后关系的研究较为少见[3-5]。Huang 等[4]应用CT影像首次证明了放疗后鼻窦炎和鼻咽癌局部复发之间关系，该研究认为放疗后6 个月存在影像学上的鼻窦炎是临床预测复发的观察点，该研究对局部复发的阴性预测率较高，阳性预测率较低，但该研究中的病例资料均为CT 影像，且仅观察了放疗后6 个月的继发放射性鼻窦炎情况。虽然目前认为CT 检查是诊断和评价鼻窦炎的影像学标准[4]，但在临床实践中，肿瘤科医师对患者鼻咽癌放疗后的常规影像学检查多为头颈部MRI 检查，很少进行CT 检查。因此，利用MRI 对鼻咽癌患者放疗后继发放射性鼻窦炎进行评估是非常实用的，这也为本研究提供了基础。放疗后继发放射性鼻窦炎是一个持续的过程，与鼻咽癌患者的窦内、窦外因素及一般体质有关。当辐射剂量达到40 Gy时，鼻窦黏膜发生类似于口腔黏膜的急性黏膜反应[5]。急性鼻窦炎主要由黏膜肿胀、分泌物增多、纤毛排泄功能抑制和分泌物滞留引起，导致急性放射性鼻窦炎。当辐射剂量增加到60～70 Gy 时，窦黏膜可发生缺血性坏死和脱落，加重窦内分泌物的滞留。患者T分期越晚，肿瘤对周边侵犯范围越广，所需放疗照射范围及剂量越大，放射性鼻窦炎发生率也就越高[5-6]。有研究认为，放疗后鼻窦炎的发生更多可能与患者的整体免疫、鼻窦内部解剖结构及微环境相关[7]。本研究表明，鼻咽癌患者放疗后继发放射性鼻窦炎具有时间特异性，并且与一些临床因素（T 分期、N 分期、UICC/AJCC 分期及是否化疗）有关，UICC/AJCC 分期、T、N 分期较早及未化疗的患者放疗后第1 个月继发放射性鼻窦炎的发生率要少于第6 个月的发生率。由于不同患者鼻窦的骨和黏膜结构对辐射的敏感性不同。一般来说，那些没有立刻出现放疗后鼻窦炎的患者拥有发育更好的鼻窦结构和更健康的局部微环境，部分早期患者没有进行化疗，因此拥有更好的先天免疫，不易产生适合于肿瘤复发的环境。放疗后继发放射性鼻窦炎与鼻咽癌复发相关的原因可能是炎症过程和癌变之间的联系，一项最新研究表明，局部免疫微环境不能得到及时恢复及黏膜长期反复炎症会使淋巴特异性解旋酶（lymphoid-specific helicase，LSH）出现过表达，LSH 通过抑制富马酸水合酶的活性成为癌症驱动因素[8]。单因素和多因素Cox 回归分析后发现放疗后早期（1 个月内）继发放射性鼻窦炎、T、N 分期晚的部分群体炎症迁延不愈，最终出现鼻咽癌复发的概率更高，两个观察时间（第1 个月和第6 个月）的结局走势出现明显分叉，第6 个月组的患者总生存率明显高于第1 个月组。这可能与该群体早期炎症发生后局部微环境破坏、解剖变异、机体免疫功能低下等因素有关[9-10]，持续慢性炎症的刺激可能激发了癌细胞的再生长。IMRT 在鼻咽癌局部控制的治疗中已取得很好的效果[11-12]，但不能避免一些靶区外的损伤，临床医师在积极治疗这些放疗后损伤的同时也可以将放疗后1 个月是否出现的继发放射性鼻窦炎作为简单的辅助监测手段之一。

有研究发现，基于IMRT 的综合治疗使初治非转移性鼻咽癌的5 年总生存率达到80%左右，局部区域控制率达90%以上，但初程治疗后仍有10%～15%患者出现局部或区域复发[13]。早期发现复发非常重要，因为局部复发的疾病仍有相当大的治疗机会[14]。临床上EB 病毒（epstein-barr virus，EBV）DNA 聚合酶链反应指标已被确定为鼻咽癌可靠的预后标志物[15]。在Hao 等[16]研究中，利用鼻咽拭子检测以PCR 为基础的潜伏膜蛋白（LMP）-1 基因和eb-na-1 基因监测84 例鼻咽癌患者的局部复发，12 例LMP1 和EBNA1 检测均呈阳性的患者中，11 例出现局部复发（灵敏度0.917，特异度0.986）[17]。该方法虽然证实了EBV 基因与鼻咽癌预后的关联，但检测深部病变的可靠性有限，实验室间也存在较大的变异[18]。本研究结果显示，鼻咽癌放疗后继发性放射性鼻窦炎的发生时间预测其复发简便易行，结果相对可靠，具有较好的临床价值。

本研究不足之处在于资料均为MRI 影像资料，不能使用慢性鼻窦炎鼻息肉患者CT 评分系统对鼻窦炎症程度评分，下一步研究拟利用深度学习鼻窦分割模型对病例影像资料进行自动定量分析，以确定放疗后鼻窦炎程度与预后因素的相关性。

综上所述，鼻咽癌放疗后第1 个月出现继发放射性鼻窦炎是预测累积总生存率、累积无进展生存率、累积无局部复发生存率、累积无转移生存率的独立风险预测因素，有望作为临床评估治疗后鼻咽癌预后的一项经济、简便、有效的参考依据。鼻咽癌放疗后的炎症过程与肿瘤复发、转移间的机制还需进一步研究阐明。