经阴道三维能量多普勒血管成像在异位妊娠药物治疗中的应用价值

陈丹 尤利益 焦岩 邹震宇

异位妊娠（ectopic pregnancy，EP）是早孕期孕妇死亡率第1 位的疾病[1]，目前EP 的治疗方式主要为期待治疗、药物治疗和手术治疗[2]，如何对不同EP 患者选择最佳的治疗方法，专家学者之间仍有不同的意见，国内外指南中主要根据包块的大小以及人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）水平高低来选择治疗方式[3-4]。有研究发现，EP 包块的血流信息可反映妊娠情况下绒毛的活性，若血流丰富提示EP绒毛组织丰富，活性较高，此时包块的生长速度较快，药物治疗失败和EP 包块破裂的概率远大于低活性的EP 包块[5]。三维能量多普勒血管成像技术（three-dimensional power doppler angiography，3D-PDA）作为超声新技术，对血流敏感性高，尤其是低速血流的探测能力远优于彩色多普勒，并且3D-PDA 可以有效评估感兴趣区（region of interest，ROI）整体的血流信息，因此本研究旨在探讨3D-PDA 测定EP 包块的超声参数预测EP 药物治疗结局和评价治疗效果的价值，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2019 年1 月至2022 年6 月温州市人民医院确诊并住院接受治疗的EP 患者77 例。纳入标准：（1）生命体征平稳；（2）低血清hCG 水平（＜5 000 U/L）；（3）EP 包块未破裂；（4）无明显腹腔内出血；（5）EP 包块直径＜40 mm、未见心管搏动；（6）有完整随访资料。排除标准：（1）宫内妊娠；（2）免疫功能缺陷；（3）血液系统疾病：（4）如中重度贫血、白细胞减少症、血小板减少症；（5）甲氨喋呤（methotrexate，MTX）过敏；（6）活动期肺部疾病；（7）活动期消化性溃疡；（8）临床显著的肝功能异常；（9）临床显著的肾功能异常；（10）哺乳期；（11）EP 破裂；（12）生命体征不稳定；（13）无完整随访资料。所有患者在治疗当天（D0）测定hCG 水平（hCG0），之后肌肉注射MTX 50 mg/m2，在注射后第4天（D4）监测hCG 水平（hCG4），计算hCG0-4变化率，即（hCG4-hCG0）/hCG0，将hCG0-4变化率≤-15%者认为单次注射治疗有效，之后每周测定hCG 水平直至正常者纳入单次成功组（共45 例），平均年龄（30.84±5.17）岁，平均停经时间（40.64±4.36）d；hCG0-4变化率＞-15%者再次肌肉注射MTX 50 mg/m2，在第7 天（D7）监测hCG（hCG7），计算hCG4-7变化率，即（hCG7-hCG4）/hCG4，若hCG4-7变化率≤-15%者认为二次注射治疗有效，之后每周测定hCG 水平直至正常者纳入二次成功组（共19 例），平均年龄（30.63±7.00）岁，平均停经时间（40.53±4.66）d；二次肌肉注射后hCG 水平不下降者为保守治疗失败，接受手术治疗者纳入失败组（共13 例），平均年龄（31.15±5.87）岁，平均停经时间（41.54±3.36）d。3 组患者年龄、停经时间比较差异均无统计学意义（F=0.032、0.258，均P＞0.05）。本研究经本院医学伦理委员会审查通过（批准文号：伦审KY-2023-041），所有患者均知情同意。

1.2 方法 采用美国GE 公司（型号：Voluson E8）彩色超声诊断仪，配备凸阵腔内容积探头，频率6～8 MHz，安装虚拟器官计算机辅助分析（virtual organ computeraided analysis,VOCAL）软件。

EP 包块的检查方法：所有入组患者在D0和D4接受超声检查，二次成功组以及失败组患者在D7再次接受超声检查。在检查前患者排空膀胱，取截石位，通过二维超声观察EP 包块，在包块的最大矢状切面固定探头，并启动三维模式，对包块中的血流信号情况进行观察，每30°选择一个切面（共选择6 个切面），将ROI 的包络线手动勾画完成后，通过VOCAL 软件对3D-PDA 形成的直方图进行分析，自动计算出ROI 的参数，包括：血管形成指数（vascularization index，VI）、血流指数（flow index，FI）、血管形成-血流指数（vascularization flow index，VFI）以及ROI 的三维体积（volume,V）。所有数据测量3 次，取平均值，并计算所有参数在D0-4和D4-7的变化率，以V 参数举例，V0-4变化率（%）=（V4-V0）/V0，V4-7变化率（%）=（V7-V4）/V4。

1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0 统计软件及Med-Calc 22.005 软件。正态分布的计量资料以表示，组间比较采用单因素方差分析，经Levene 方差齐性检验，两两比较方差齐时采用LSD-t检验，方差不齐时采用DunnettT3检验；非正态分布的计量资料以M（P25,P75）表示，组间比较采用Kruskal-WallisH法。绘制ROC 曲线并计算AUC，根据约登指数（灵敏度+特异度-1）的最高临界点确定最佳截断值。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组患者D0超声参数及hCG0水平的比较 3 组患者D0超声参数V0、VI0、FI0、VFI0比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），而hCG0水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 3组患者D0的超声参数及hCG水平的比较

2.2 3 组患者D4超声参数及hCG4水平的比较 3 组患者D4超声参数V4、VI4、FI4、VFI4以及hCG4水平比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

2.3 二次成功组与失败组患者D7超声参数及hCG7水平的比较 失败组D7超声参数、hCG7水平均高于二次成功组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 二次成功组与失败组患者D7超声参数及hCG7水平的比较

2.4 超声参数与hCG 水平对预测保守治疗结局的应用价值

2.4.1 D0超声参数及hCG0水平预测治疗方式及结局的效能 以患者实际接受的MTX 肌肉注射次数和治疗结局为标准，绘制ROC 曲线，计算D0的超声参数和hCG0水平作为最佳截断值时的灵敏度和特异度，见表4、5 和图1、2。

图1 D0 超声参数及hCG0 水平预测MTX 注射1 次治疗失败的ROC 曲线

图2 D0超声参数及hCG0水平预测MTX 注射二次治疗失败的ROC 曲线

表4 D0超声参数及hCG0水平预测MTX注射1次治疗失败的效能

表5 D0超声参数及hCG0水平预测MTX注射二次治疗失败的效能

2.4.2 D4超声参数与hCG4水平预测治疗结局的价值 以患者实际接受的MTX 肌肉注射次数和治疗结局为标准，绘制ROC 曲线，计算D4的超声参数和hCG4水平以及超声参数D0-4变化率作为最佳截断值时的灵敏度和特异度，见表6、7 以及图3-6。

图3 D4 超声参数和hCG4 水平预测MTX 注射1 次治疗失败的ROC 曲线

图4 D0-4超声参数变化率预测MTX 注射1 次治疗失败的ROC曲线

图5 D4超声参数和hCG4水平预测MTX 注射二次治疗失败的ROC 曲线

图6 D0-4超声参数变化率预测MTX 注射二次治疗失败的ROC曲线

表6 D4超声参数、hCG4水平以及超声参数D0-4变化率预测MTX注射1次治疗失败的效能

表7 D4超声参数、hCG4水平以及超声参数D0-4变化率预测MTX注射二次治疗失败的效能

2.4.3 D7超声参数、hCG7水平以及超声参数D4-7变化率预测治疗结局的价值 以患者注射2 次MTX 后的治疗结局为标准，绘制ROC 曲线，计算D7超声参数、hCG7水平以及超声参数D4-7变化率作为最佳截断值时的灵敏度和特异度，见表8 及图7、8。

图7 D7超声参数和hCG7水平预测MTX 注射二次治疗失败的ROC 曲线

图8 D4-7超声参数变化率预测MTX 注射二次治疗失败的ROC曲线

表8 D7超声参数与hCG水平及超声参数D4-7变化率预测治疗失败的价值

3 讨论

药物保守治疗最常用的药物为MTX，MTX 治疗EP 由Tanaka 等[6]在1982 年首次报道，具有不良反应发生率低、对卵巢功能影响较小的优点，因而目前广泛应用于EP 的药物保守治疗。既往研究显示血清hCG＞5 000 U/L、EP 包块内有原始心管搏动、EP 包块直径＞40 mm 者易出现MTX 治疗失败[7]，在病例选择合适的前提下，药物保守治疗的成功率约70%～95%[8]。因此在治疗前为EP 患者选择合适的治疗方式，提高治疗的成功率尤为重要。

陈绪娇等[9]将EP 患者首次就诊时的声像图分为孕囊型、包块型和破裂型，结果显示不同类型声像图与治疗结局之间存在相关性，而不同类型EP 之间最主要的超声参数是包块的平均直径。王文慧等[10]将EP包块的彩色多普勒信号进行分级，结果发现EP 包块血流信号越丰富，其保守治疗失败的可能性越大。这提示EP 血流信号越丰富，滋养细胞的活力越强，胚胎生长活跃造成EP 包块的体积增大，最终造成保守治疗失败。本研究同时也发现，治疗开始前的hCG 水平无法有效预测保守治疗的结局，虽然临床普遍采用＜1 500 U/L 作为保守治疗成功的预测指标，但也有学者研究发现hCG＜1 500 U/L 与＞1 500 U/L的EP 患者之间，药物保守治疗的成功率差异无统计学意义（P＞0.05）[11]。

本研究结果显示，在开始治疗前，3 组EP 患者超声参数V、VI、FI 以及VFI 比较差异均有统计学意义（均P＜0.01），这说明EP 包块的体积和血流灌注参数与治疗结局之间存在这一定联系，结合ROC 曲线结果显示EP 包块的超声参数与保守治疗的结局存在相关性，在预测保守治疗预后方面具备相当高的诊断效能，AUC 均在0.800 左右，可以帮助临床医师在治疗开始前判断保守治疗的结局，选择合适的治疗方式提供有力证据。

目前临床上主要采用hCG 作为EP 药物治疗效果的评价指标，由于不同停经时间的EP 患者其血流参数和hCG 相差甚远，单凭各个指标的绝对值去判定保守治疗是否成功难以在临床上广泛应用，因此Agostini等[12]提出了hCG 指数的概念，即hCG 变化率，计算方法为hCG 指数=（肌肉注射后第4 天的hCG 水平-肌肉注射前hCG 水平）/肌肉注射前hCG 水平。本研究参考hCG 指数的设计，将超声参数的变化率纳入分析。

本研究结果显示在接受第1 针MTX 注射后第4天，FI 以及VI0-4、FI0-4以及VFI0-4变化率在预测单次注射失败具有较好的诊断效能，而V、VI、FI、VFI 以及VI0-4、FI0-4、VFI0-4变化率在预测MTX 肌肉注射二次治疗失败的效能较好。对于接受第2 针MTX 肌肉注射的EP 患者，ROC 曲线结果显示患者在接受第1 针MTX注射后第7 天的超声参数、hCG 水平及超声参数D4～7的变化率均具能较好地预测结局。

王文慧等[10]研究发现EP 包块治疗后第4 天的血流分级与治疗结局之间存在相关性，但血流分级受到医师主观经验判断以及仪器性能的影响，在不同水平的医师和超声仪器之间，可重复性较差。而3D-PDA 简单且安全，它的非依赖性、高敏感性及可重复性弥补了二维平面成像的缺陷，减少了主观判断的误差[13]。

曾有学者指出，在EP 治疗过程不再对MTX 肌肉注射后第4 天的hCG 水平进行监测，而是将在注射后第7 天对hCG 进行复查，以hCG 下降＞50%单独作为MTX 单次注射治疗成功的预测指标[14]，虽然这种做法可以减少检查费用，但是本研究发现MTX 注射后4 d，EP 包块的超声参数以及hCG 水平对预测治疗结局有重要价值，对于单次MTX 肌肉注射后效果不佳者，可根据超声参数和hCG 水平及其各自的变化率来推荐患者再次接受MTX 肌肉注射以提高治疗成功率或是接受手术治疗，以避免EP 包块破裂危及生命。

综上所述，3D-PDA 测定的EP 包块超声参数，可在EP 保守治疗前和治疗过程中，为临床医师提供可靠的参考依据，为患者选择合适的治疗方式并评价治疗效果，预测治疗结局。