口腔鳞状细胞癌患者根治性切除术后感染的风险预测模型构建与验证

张 瑾， 程 政， 闫小静， 雷 冰

（1.西安交通大学口腔医院，陕西省颅颌面精准医学研究重点实验室，西安 710004；2.西安交通大学口腔医院，陕西省牙颌疾病临床研究中心，西安 710004；3.西安交通大学口腔医院综合科，西安 710004；4.山东省立第三医院，济南 250031）

口腔鳞状细胞癌（OSCC）是临床常见的头颈部恶性肿瘤，可发生于嘴唇、颊黏膜、牙龈、舌体、硬腭等多种器官，严重影响患者口腔健康及生活质量[1-2]。目前，临床治疗OSCC 多采用根治性切除术进行治疗，该手术虽可控制患者病情进展，但由于口腔颌面部结构复杂，导致手术风险较高，术后创口感染是常见的并发症。创口感染不仅增加患者的经济负担，还会增加患者再次手术的概率，进而影响患者预后，导致死亡率和不良结局风险增加[3]。关于OSCC 患者根治性切除术后感染的影响因素众多，多数学者[4-5]认为，OSCC 的发生可能与患者年龄、麻醉分级、肿瘤分期、手术时长等有关，但尚无统一定论，且缺乏定量化预测的相关风险模型，不利于临床进行风险评估。因此，有效分析OSCC 患者根治性切除术后感染的危险因素，对临床医生后续采取及时有效的治疗，以降低患者术后感染风险、改善患者预后意义重大。但目前临床鲜有关于OSCC患者根治性切除术术后感染风险预测模型的研究报道。基于此，本研究回顾性分析OSCC 患者根治性切除术后感染的危险因素，建立感染风险的列线图模型，并对该模型进行外部验证，评估其预测价值，现将结果报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

回顾性收集2017 年1 月—2022 年12 月西安交通大学口腔医院口腔颌面外科收治的OSCC 患者，所有患者均行根治性切除治疗。纳入标准：①符合《口腔颌面-头颈外科手术学》[6]中关于OSCC 的相关诊断标准；②均经临床病理组织检查明确者；③原发性肿瘤；④临床资料完整者。排除标准：①肿瘤发生远处转移者或复发者；②合并其他严重恶性肿瘤者；③术前行放疗或化疗者；④伴有活动性感染、肝肾功能不全及凝血功能异常者等。最后共纳入568 例行根治性切除术的OSCC 患者，平均年龄为（62.38±12.57）岁，男性289 例，女性279 例。本试验设计获西安交通大学口腔医院伦理委员会批准[批准号：xjkgll(2019)No.08]。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 从医院电子病历信息系统收集患者相关临床资料，主要包括患者的性别、诊断时年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、美国麻醉医师协会（ASA）分级[7]、吸烟或饮酒史、是否合并高血压或糖尿病、肿瘤分期、肿瘤直径、修复方案、有无气管切开、有无颌骨切除、术中失血量、是否输血、手术时长等。通过查阅文献，将年龄分为<60 岁和≥60 岁；ASA 分级分为<Ⅱ级和≥Ⅱ级；肿瘤分期[8]分为Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期；肿瘤直径分为≤4 cm和>4 cm；修复方案分为区域/游离皮瓣、局部皮瓣和直接缝合；术中失血量分为≤200 mL 和>200 mL；手术时长分为≤260 min 和>260 min。为确保资料的有效性，临床资料调查员经统一培训，考核合格后上岗。

1.2.2 感染诊断标准 OSCC 患者根治性切除术后感染诊断标准参照《医院感染诊断标准（试行）》[9]中的相关标准进行判定，包括：①病原学检查培养出病原菌；②体温持续升高或发热>38.0 ℃；③入院前无感染，入院48 h 后出现感染症状；④中性粒细胞百分比大于70%，白细胞计数小于4.0×109个/L或大于10.0×109个/L。

1.3 统计学方法

应用SPSS 21.0 软件处理数据，P<0.05 表示差异有统计学意义。年龄和BMI 经Kolmogorov-Smirnov（K-S）法检验符合正态分布，以均数±标准差（x±s）表示，2 组比较采用t检验进行。计数资料以例（%）表示，χ2检验进行2 组间比较。将568 例行根治性切除术的OSCC 患者随机分为训练集（建模组）和验证集（验证组）。其中386 例患者被分配至建模组用于建立预测模型，182 例被分配到验证组用于外部验证。在建模组中，采用多因素Logistic 回归模型构建OSCC 患者根治性切除术后感染的危险因素。在此基础上，采用R 软件的rms软件包构建列线图对模型进行可视化，采用caret 软件包Bootstrap 法重复抽样1 000 次，对列线图模型进行内部验证。采用Hosmer-Lemeshow 检验模型拟合度，若P>0.05，则说明模型的准确度好。在建模组和验证组中一并采用受试者工作特征（ROC）曲线的曲线下面积（AUC）和校准曲线评价预测模型区分度，进行内部和外部验证。

2 结果

2.1 建模组和验证组临床资料比较

2 组术后感染率、性别、年龄、BMI、ASA 分级、吸烟史、饮酒史、高血压、糖尿病、肿瘤分期、肿瘤直径、修复方案、气管切开、颌骨切除、术中失血量、输血和手术时长比较，差异无统计学意义（P>0.05）。详见表1。

2.2 建模组OSCC 患者根治性切除术后感染的单因素分析

将建模组OSCC 患者根治性切除术后是否并发感染分为感染组和非感染组，比较2 组临床资料，筛选并发术后感染的相关因素。年龄≥60 岁、ASA分级≥Ⅱ级、合并糖尿病、有气管切开、术中出血量>200 mL 和手术时长>260 min 在感染组的比例显著高于未感染组（P<0.05）。详见表2。

2.3 建模组OSCC 患者根治性切除术后感染的多因素Logistic 回归分析

将上述单因素分析有差异的6 个指标作为自变量，以建模组OSCC 患者根治性切除术后感染发生与否作为因变量，采用最大偏似然估计的似然比检验（向前：LR）进行多因素Logistic 回归分析。结果显示，年龄≥60 岁、ASA 分级≥Ⅱ级、合并糖尿病、有气管切开和手术时长>260 min 是OSCC 患者根治性切除术后感染的独立危险因素（P<0.05）。详见表3。

2.4 建模组OSCC 患者根治性切除术后感染风险的预测模型

将上述Logistic 回归模型应用R 软件建立OSCC 患者根治性切除术后感染风险的列线图模型（图1），模型的内部验证采用ROC 曲线进行检验，结果显示，AUC 为0.805，提示模型区分度较好（图2）。经Hosmer-Lemeshow 拟合度检验结果显示，χ2=8.529，P=0.384，模型拟合的准确度好。校准曲线结果显示，预测概率与实际概率接近，提示该回归模型具有良好的区分、校准和预测能力（图3）。

图1 OSCC 患者根治性切除术后感染风险的列线图预测模型Figure 1 Nomogram prediction model of infection risk after radical resection in patients with OSCC

图2 建模组构建列线图模型的ROC 曲线Figure 2 ROC curve of nomogram model in the modeling group

图3 建模组构建列线图模型的校准曲线Figure 3 Calibration curve of nomogram model in the modeling group

2.5 OSCC 患者根治性切除术后感染风险的列线图模型外部验证

验证组发生术后感染20 例，术后感染发生率为10.99%。对列线图预测模型进行外部验证，模型的AUC 为0.794（图4）。校准曲线显示，该模型验证组OSCC 患者根治性切除术后感染风险均具有良好的区分度与精准度（图5）。

图4 验证组列线图模型的ROC 曲线Figure 4 ROC curve of nomogram model in the validation group

图5 验证组构建列线图预测模型的校准曲线Figure 5 Calibration curve of nomogram model in the validation group

3 讨论

临床报道[10]显示，OSCC 是世界第六大常见恶性肿瘤，占唇部、口腔黏膜恶性肿瘤的90%～95%，且近年来，该疾病的发生率仍呈明显递增趋势。现阶段，临床采用的根治性切除术虽可抑制患者肿瘤进展，但部分患者经该手术治疗后易发生术后感染，而术后感染不仅会耗费巨大的医疗资源，还易诱发一系列疾病，影响患者各个器官和身体机能，导致患者免疫系统功能降低，进而影响患者康复进程，导致预后不理想[11-12]。一项1 596 例OSCC 的研究[13]发现，OSCC 患者术后发生感染的有154 例，感染发生率为9.65%。本研究结果显示，建模组386 例OSCC 患者发生术后感染者为36 例，术后感染发生率为9.33%；验证组182 例OSCC 患者发生术后感染者为20 例，术后感染发生率为10.99%，与既往报道[13]结果基本相符，进一步说明OSCC 患者根治性切除术后存在一定的感染风险。因此，明确OSCC 患者根治性切除术后感染的危险因素，对于预防患者术后感染的发生、有效改善患者预后意义重大。

本研究分析建模组OSCC 患者根治性切除术后感染的多因素Logistic 回归结果显示，年龄≥60 岁、ASA 分级≥Ⅱ级、合并糖尿病、气管切开、手术时长>260 min 是OSCC 患者根治性切除术后感染的独立危险因素。老年OSCC 患者各项身体机能呈衰减趋势，免疫力较低下，使得其在受到与其他患者同等手术创伤的同时，各项身体机能均恢复较慢，进而导致其喉部、支气管吞咽反射功能易发生障碍，增加了根治性切除术后感染发生的概率[14]。ASA 分级≥Ⅱ级的OSCC 患者体质相较于其他患者更差，病情较其他患者更严重，进而易增加手术的危险程度，为病原菌的入侵提供机会，使得根治性切除术后感染的风险增加[15]。合并糖尿病的OSCC患者机体处于的持续高糖状态可导致血管内皮细胞受损，以及毛细血管新生、肉芽组织生长受阻，进而延迟切口愈合时间，增加病原菌定植的机会，导致根治性切除术后感染风险增加；且合并糖尿病的OSCC 患者的胰岛素抵抗与其他正常患者间存在一定差异，机体多伴有糖代谢异常，持续的血糖升高可为病原菌的生长繁殖提供有利的环境，进而增加根治性切除术后感染的风险[16-17]。气管切开的OSCC 患者由于气管切开后人工气道内形成了生物被膜，易增加病原菌入侵的机会，导致病原菌进一步传播和感染，进而增加根治性切除术后感染发生的风险[18]。手术时长>260 min 的OSCC 患者，其创口暴露于空气中的时间较长，而手术室环境复杂，易增加患者接触病原菌的机会，进而导致根治性切除术后感染风险增加[19-20]。

本研究对列线图模型进行验证，其在建模组与验证组的AUC 分别为0.805 和0.794，提示该模型对OSCC 患者根治性切除术后感染发生风险具有良好的预测价值，表明该模型预测OSCC 患者根治性切除术后感染发生风险与实际根治性切除术后感染发生风险的一致性良好。校准曲线显示该模型具有良好的区分度与精准度。因此，临床可据此给予年龄≥60 岁的OSCC 患者营养支持，以增加其自身抵抗力，降低根治性切除术后感染发生的风险；对于ASA 分级≥Ⅱ级的OSCC 患者应重视其病情，提高手术安全性，降低根治性切除术后感染发生率；对于合并糖尿病的OSCC 患者应严密监测患者血糖水平，控制患者血糖，以降低根治性切除术后感染发生的风险；OSCC 患者根治性切除术中应尽量避免气管切开，缩短手术时长，最大程度上缩短患者创口暴露于空气中的时间，减少病原菌定植的机会，降低根治性切除术后感染发生率。值得注意的是，本研究为样本量有限的单中心研究，结果可能存在一定局限性。因此，为提高研究结果的稳定性和可靠性，临床可扩大样本量，并应用多中心研究进一步明确OSCC 患者根治性切除术后感染的危险因素。

综上所述，年龄、ASA 分级、糖尿病、气管切开和手术时长是影响OSCC 患者根治性切除术后感染的危险因素，据此建立的预测模型具有良好的区分度与精准度，可有效预测OSCC 患者根治性切除术后感染风险，对临床筛选OSCC 根治性切除术后感染高危人群具有指导意义，临床应用价值较高。