病史指征宫颈环扎联合阴道黄体酮预防单胎妊娠早产的疗效分析

刘 云,温庆丽,苏秀娟,徐文怡,苑文军,刘 铭

(1.同济大学附属东方医院产科,上海 200120; 2.潍坊医学院附属医院产科,山东 潍坊 261041; 3.同济大学附属第一妇婴保健院临床医学研究中心,上海 201204; 4.上海交通大学医学院附属同仁医院产科,上海 200050)

早产仍是全球围产儿发病和死亡的首要原因[1]。宫颈机能不全(cervical insufficiency,CI)是导致妊娠中晚期流产和自发性早产(spontaneous preterm birth,sPTB)的重要疾病之一,其诊断缺乏公认标准,主要依靠病史、超声检查和体格检查进行回顾性的临床诊断[2]。目前CI的治疗尚未有最佳推荐[3]。尽管以病史为指征的宫颈环扎术被认为是预防CI引起的早产有效方法之一,但单纯的宫颈环扎术并不能完全消除早产的风险[4-5]。近年来,孕激素逐渐被广泛应用于早产的防治[6],并且有研究表明宫颈环扎联合孕激素可进一步降低早产的发生率[7]。但已有研究主要聚焦在以超声为指征或体格检查为指征的宫颈环扎联合孕激素的效果评估,以病史为指征的宫颈环扎联合孕激素是否能有效降低早产的研究极少[8-10]。本研究旨在探讨以病史为指征的宫颈环扎联合阴道黄体酮预防单胎妊娠CI患者早产的疗效,以期为临床提供更为有效的早产防治策略。

1 资料与方法

1.1 一般资料

排除标准如下。多胎妊娠、超声为指征的宫颈环扎(即因“既往有妊娠34周前自发性早产史的单胎妊娠,本次妊娠24周前宫颈长度≤25 mm”而实施经阴道宫颈环扎。)体格检查为指征的宫颈环扎(即因“本次妊娠中期体格检查发现宫颈无痛性扩张”而实施经阴道宫颈环扎。)存在宫颈环扎禁忌证者,包括临产、胎盘早剥、感染、活动性阴道出血、胎膜早破、胎儿畸形或死胎、因母体因素不宜继续妊娠。

1.2 宫颈环扎术和阴道黄体酮给药方案

1.2.1 手术方法 取膀胱截石位,阴道拉钩充分暴露宫颈,2把艾丽斯钳夹宫颈前唇,横行切开宫颈前唇的阴道黏膜约1 cm左右,上推膀胱。钳夹宫颈后唇,切开宫颈后唇黏膜1 cm左右,下推直肠。用3股10号丝线在宫颈前唇,沿切开的宫颈前唇处自宫颈1点处进针,从切开的黏膜下从前向后进针,再沿着切开处的宫颈后唇横行进针0.5 cm左右,由后向前进针,从切开的黏膜下出针,拉紧缝线,于宫颈1点钟处打结,留约2 cm线头便于以后拆线。1-0可吸收线连续缝合宫颈前唇阴道黏膜。所有手术均由同一术者完成。

1.3 观察指标

基于电子病历系统,收集两组孕妇以下指标:(1) 一般临床资料,包括年龄、受教育程度、孕前BMI、孕次、产次、辅助生育情况、自发性流产或早产史、宫颈手术史、宫腔操作史(清宫和宫腔镜手术史)以及是否合并慢性疾病等;(2) 母婴结局,包括母体妊娠结局和新生儿结局。前者包括37周前早产发生率、28周前流产率、分娩孕周、环扎至分娩间隔时间、未足月胎膜早破、分娩方式、孕期GBS感染、产后出血、宫颈撕裂等;后者包括出生体重、低出生体重儿、入住NICU、5 min Apgar评分<7分、新生儿相关并发症等。主要观察指标为两组的早产发生率。早产的定义为妊娠满28周但不足37周分娩者。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 两组孕妇一般资料的比较

单纯宫颈环扎组130例、宫颈环扎联合阴道黄体酮组149例,两组孕妇基线特征见表1。两组在孕前BMI、孕次、受孕方式及宫颈手术史方面的比较,差异具有统计学意义(均P<0.05),其余指标差异无统计学意义。

表1 两组孕妇一般临床资料比较

2.2 两组孕妇妊娠结局的比较

与单纯宫颈环扎组相比,宫颈环扎联合阴道黄体酮组分娩孕周[(266.59±16.02) dvs(259.23±30.81) d,P=0.011 4)]、环扎至分娩的间隔时间[(163.18±23.17) dvs(152.51±33.58) d,P=0.002)]更长,妊娠28周前的流产率(0.7%vs7.7%,P=0.003 4)、孕期B族链球菌感染率(6.0%vs36.2%,P<0.000 1)、产后出血发生率(1.3%vs7.7%,P=0.020 8)更低,差异均具有统计学意义(均P<0.05)。两组孕妇的妊娠结局在其他方面进行比较,包括早产发生率、孕期并发症、未足月胎膜早破、分娩方式等,结果均无统计学意义(均P>0.05),见表2。两组均无子宫破裂、临床型绒毛膜羊膜炎及产后输血病例。

表2 两组孕妇妊娠结局的比较

2.3 两组新生儿结局的比较

两组患者新生儿在出生体重、低出生体重儿、入住NICU、新生儿并发症包括呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome,RDS)、坏死性结肠炎(necrotizing enterocolitis,NEC)、早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity,ROP)、支气管发育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)、败血症发生率、方面分别比较,差异均无统计学意义(均P>0.05),见表3。两组均无5 min Apgar评分<7分、脑室出血(intra-ventricular hemorrhage,IVH)、坏死性结肠炎(necrotizing enterocolitis,NEC)新生儿死亡的病例。

表3 两组新生儿结局的比较

2.4 影响早产发生的多因素logistic回归分析

表4 影响早产发生的多因素Logistic回归分析结果

3 讨 论

宫颈环扎术和阴道黄体酮是预防早产的主要有效干预措施[11]。前者作用机理是通过对子宫颈进行环形缝扎,为弱化的宫颈提供机械性的支撑作用。后者作用机制是通过抑制子宫肌层前列腺素的产生和收缩蛋白的表达,维持子宫静息状态[3,8]。理论上,两者作用机理不同,联合应用可能对降低早产风险更为有益,但实际并非如此。鉴于尚无充分循证医学证据支持,目前指南均不推荐宫颈环扎术后常规辅助使用阴道黄体酮[2,12-13]。尽管如此,2021年一项关于美国妇产科医生使用干预措施预防sPTB的调查结果显示,约40.8%的妇产科医生会在宫颈环扎术后辅助使用阴道黄体酮[14],这就意味着临床实践中宫颈环扎术后联合阴道黄体酮预防早产并不少见。因此,为提供更为精准的临床决策,避免过度治疗,2022年英国皇家妇产科学会(RCOG)强调对宫颈环扎联合阴道黄体酮防治早产的疗效进行研究是非常必要的。

阴道黄体酮被认为是孕激素中预防早产的最优选择[15]。先前的一项系统综述探讨了宫颈环扎联合孕激素预防早产的疗效,研究涉及的孕激素主要是己酸羟孕酮(17-OHPC),且为非随机对照试验,结果并未发现环扎术后使用17-OHPC可额外降低早产发生率的有力证据[16]。Rafael等[17]和Sinkey等[18]的回顾性研究评估了超声指征宫颈环扎、病史指征宫颈环扎术后补充17-OHPC防治早产的效果,结果均显示环扎术后补充17-OHPC不能降低早产发生风险。目前17-OPHC因缺乏足够的证据表明其降低复发性sPTB的风险,已于2023年4月被美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)撤销[19]。与上述研究结果不同的是,Jung等[20]和Park等[21]分别将体格检查指征的宫颈环扎(n=53例)和超声指征的宫颈环扎(n=86例)联合阴道黄体酮的治疗效果进行回顾性分析,发现环扎术后联合阴道黄体酮组sPTB的发生率、低出生体重儿、新生儿入住NICU率均较单纯宫颈环扎组下降。但这两项研究仅是小样本的回顾性研究。

宫颈环扎术后存在感染、胎膜早破、宫颈撕裂、出血等风险[5],而阴道黄体酮给药后也可能产生阴道局部刺激和分泌物增多,部分患者可因用药不洁发生细菌或霉菌感染[24]。故临床实践中,宫颈环扎联合阴道黄体酮还需考虑其安全性。本研究发现,两组宫颈撕裂、绒毛膜羊膜炎、未足月胎膜早破的发生率差异均无统计学意义(P>0.05),且相比单纯宫颈环扎组,宫颈环扎术后联合阴道黄体酮产后出血风险(1.3%vs7.7%,P<0.05)、孕期B族链球菌感染风险(6.6%vs36.2%,P<0.000 1)均显著降低,这与胡丽丽等[25]、Ma’ayeh等[26]的结果一致。阴道黄体酮减少GBS定植的生物学机制尚不清楚,目前认为可能与阴道pH改变、宿主易感性和免疫反应的变化有关。动物研究发现,当阴道的酸性转变为碱性时,GBS在阴道上皮细胞中的定植率会增加[27]。Altoparlak等[28]研究证实妊娠女性阴道乳杆菌的定植率与GBS菌群的定植率呈负相关。此前的研究还表明,孕激素可以促进阴道上皮细胞溶解,直接影响阴道内糖原水平,使游离糖原水平上升,从而促进优势乳杆菌的定植,维持阴道酸性环境,进而降低GBS定植率[29]。此外,孕激素还可抑制免疫细胞的激活及促炎因子的产生,增加抗炎细胞因子的产生,改善宿主对感染的易感性[30]。目前已有研究发现孕激素具有抗菌功能,如抑制淋球菌生长,改善幽门螺杆菌对胃黏膜的损伤[31]。上述研究可能部分解释了两组之间GBS感染差异的原因。然而,目前关于宫颈环扎联合使用阴道黄体酮降低产后出血的研究报道较少,两者间的因果关系尚未有直接确凿的证据,仍需进一步研究。但基于两组人群特征,本研究发现在辅助生殖受孕、宫颈手术史、孕期并发症方面,单纯宫颈环扎组的比例均较宫颈环扎联合阴道黄体酮组高,而这些因素都被认为是产后出血的危险因素,这可能是导致两组产后出血差异的原因。

综上所述,目前研究认为宫颈环扎联合阴道黄体酮对超声指征、体格检查指征的宫颈机能不全患者有获益,但对病史指征宫颈环扎联合阴道黄体酮的疗效评估研究较少,且结果存在异质性。基于本研究的结果,病史指征宫颈环扎联合阴道黄体酮可能与降低妊娠中晚期流产有关。然而,这种联合治疗并不能增加降低早产的疗效。因此,未来还需要进行更为严谨且大样本的前瞻性研究来验证这个结果。