右美托咪定对腹腔镜结直肠肿瘤手术老年患者术后睡眠的影响

林雅贻, 梁敏, 肖微, 袁朝梅, 黄乐童, 林财珠,3

睡眠-觉醒是人体对于维持正常生理和心理功能极其重要的周期性节律。整个睡眠周期分为非快动眼睡眠(non-rapid eye movement sleep, NREM)和快动眼睡眠(rapid eye movement sleep, REM)。其中,NREM 又分为 N1、N2 和 N3 期。N3 期为深睡眠,又叫慢波睡眠(slow wave sleep, SWS),占睡眠时间的 20%。睡眠能够促进学习依赖性时间、程序性记忆形成和运动动作的时空预测[1];REM 与人的记忆力和认知功能密切相关[2]。术后睡眠障碍(postoperative sleep disorders, PSD)是指在有充足睡眠时间和机会的情况下,发生反复入睡、睡眠维持与巩固、睡眠质量差等困难,导致患者的日间功能受损,主要包括入睡困难、时长不足、连续性中断、模式改变和睡眠过度等。围术期与患者相关的各类生理、心理及环境等因素作用于睡眠过程的不同环节,均可导致 PSD。睡眠-觉醒周期的昼夜节律紊乱与 PSD 的发生有关[3]。患者经常在手术后即出现严重的 PSD,尤其是大手术患者,多导睡眠图表现为术后夜间严重的睡眠剥夺、睡眠片段化以及 SWS 和 REM 睡眠的减少或丧失[3-6]。患者可能会报告睡眠时间减少,觉醒次数增加,睡眠质量下降和经常做噩梦[7]。

PSD对术后患者可能造成诸多危害：(1)痛觉敏感度增加[8-9]。(2)心血管事件发生率增加。一项前瞻性队列研究[10]显示,PSD 症状的数量与主要心脏事件(包括心源性死亡、心肌梗死和反复血源化)的发生呈正相关。(3)生理功能恢复的延迟。睡眠质量较差与住院时间较长密切相关[11]。(4)神经系统功能紊乱。动物实验表明,睡眠有助于激活运动皮层及海马区,对学习记忆能力的提升有重要的作用[12]。PSD 被认为是术后谵妄(postoperative delirium, POD)发展的重要危险因素。在接受关节成形术或非心脏手术的患者中,术前睡眠中断与 POD 风险增加有关[13-14]。

右美托咪定(dexmedetomidine, DEX)是一种选择性α2 型肾上腺素受体激动剂,能够通过激活蓝斑(locus coeruleus, LC)突触前和突触后的α受体发挥催眠作用,从而诱导产生类似 N2 期的睡眠状态[15]。已有研究[16]表明,DEX 持续泵注能够改善脊柱手术患者的术后睡眠质量,减少脊柱手术患者 PSD 的发生。

基于以上阐述,本研究拟通过匹兹堡睡眠质量指数(pittsburgh sleep quality index, PSQI)量表及体动记录仪,评估 DEX 干预下行腹腔镜结直肠肿瘤手术老年患者术后睡眠质量的情况,比较术后不同时间患者外周血神经递质促食欲素 A(orexin-A, OXA)水平,探讨术中持续输注 DEX 影响患者术后睡眠情况的可能机制。

1 对象与方法

1.2 主要药物、仪器 麻醉监护仪(GE Healthcare Finland Oy S/5)、麻醉深度监测仪[一次性脑电传感器,国械注进 20162214939,柯惠医疗器材国际贸易(上海)有限公司];生理盐水(辰欣药业股份有限公司,国药准字 H37022336);DEX(四川莫大康华康药业有限公司,国药准字 H20213533);丙泊酚(西安力邦制药有限公司,国药准字 H19990282);舒芬太尼(宜昌人福药业,国药准字 H20054171);顺阿曲库铵(国药准字 H20203700);瑞芬太尼(国药集团工业有限公司廊坊分公司,国药准字 H20123421);乳酸钠林格注射液(浙江天瑞药业有限公司,国药准字 H20033783);琥珀酰明胶注射液[贝朗医疗(苏州)有限公司];硝酸甘油(广州白云山明兴制药有限公司,国药准字 H44020569);去甲肾上腺素[远大医药(中国)有限公司,国药准字 H42021301];阿托品(天方药业有限公司,国药准字 H41020291);艾司洛尔(哈尔滨三联药业股份有限公司,国药准字 H20040427);患者自控静脉镇痛(patient controlled intravenous analgesia, PCIA,浙江海圣医疗器械股份有限公司,国械注准 20153142367);托烷司琼(浙江震元制药有限公司,国药准字 H20080750)。

1.3 方法

1.3.1 分组 根据相关文献[17]及预实验研究结果,实验组和对照组的 PSQI 评分分别为(7.49±1.22)和(11.59±1.48)。设双侧α=0.05,把握度为 90%,利用 PASS 15 软件计算结果,实验组和对照组各应收集 39 例。考虑随访脱落,最终纳入 80 例患者。按手术时间对 80例患者进行编号(1、2、3…79、80),在随机数字表中从第7行第7 列开始依次选取 80 个数字作为随机数字,偶数者分入实验组(n1=41),奇数者分入对照组(n2=39)。

1.3.2 麻醉过程 术前禁饮禁食 8 h,入室后开放上肢外周静脉输液,于利多卡因局麻下行桡动脉穿刺置管,连接麻醉监护仪连续监测心率(heart rate, HR)、动脉血压、平均动脉压(mean arterial blood pressure, MAP)和血氧饱和度(saturation oxygen, SpO2)等。连接麻醉深度监测仪连续监测脑电双频指数(bispectral index, BIS)。麻醉诱导前 15 min 持续泵入DEX 0.2 μg·kg-1·h-1(实验组)或生理盐水 50 mL(对照组),直至手术结束前 30 min。试验用药由非实施麻醉者配制。静脉注射丙泊酚 2 mg/kg、舒芬太尼 0.5 μg/kg 和顺阿曲库铵 0.1 mg/kg 进行麻醉诱导后气管插管机械通气,调整潮气量和呼吸频率,维持呼气末二氧化碳在 35～ 45 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)。术中静脉泵注丙泊酚 4～12 mg·kg-1·h-1、瑞芬太尼 0.1～0.3 μg·kg-1·min-1和顺阿曲库铵 0.1 mg·kg-1·h-1(手术结束前 40 min 停止给药),维持 BIS 值在 40～60。乳酸钠林格注射液和琥珀酰明胶注射液按照 2∶1 行容量治疗,使患者保持液体平衡。术中维持 MAP 波动幅度不超过基础值的 20%,MAP 升高幅度超过 20% 使用硝酸甘油 0.1 mg,MAP 降低幅度超过20% 使用去甲肾上腺素 4 μg;HR<50 min-1用阿托品0.5 mg,HR>120 min-1用艾司洛尔 10 mg。术后行 PCIA(舒芬太尼 2 μg/kg + 托烷司琼 15 mg 用生理盐水配成 100 mL),泵速 2 mL/h,手控追加剂量每次 1.5 mL,锁定时间 15 min。整个过程中使用加热毯将体温保持在 36～37 ℃。

1.3.3 监测指标

1.3.3.1 一般资料 术前 1 d (D0)访视患者,收集患者的基本信息,包括年龄、性别、身高、体质量、体质量指数(body mass index, BMI)和 ASA 分级;同时,由接受培训的麻醉科医师于 D0对所有入组患者使用汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale, HAMD)评估患者的一般精神状况,使用 PSQI 量表客观评估术前睡眠情况。

1.3.3.2 睡眠评估 于术后第 1 天(D1)、第 2 天(D2)和第 3 天(D3)使用 PSQI 量表评估患者的主观睡眠质量和视觉模拟评分(visual analogue scale, VAS),使用 wGT3X-BT 体动记录仪记录患者的睡眠效率、潜伏期、总睡眠时间、觉醒时间和觉醒次数等客观睡眠参数;同时,于 D0—D3清晨同一时间段留取外周血,测量血清 OXA 水平。

1.3.3.3 术后并发症情况 所有患者术后管理均由同一主治医师负责,术中干预方案采用盲法。记录 2 组患者的手术时间、POD、恶心呕吐、感染和心律失常等并发症情况。POD 诊断采用意识模糊评估法(confusion assessment method, CAM)进行评估诊断。CAM 是由美国 INOUYE 等[18]根据美国精神病学会(The American Psychiatric Association, APA)出版的《诊断与统计手册：精神障碍》(DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders, DSM)第 3 版修订本(DSM-Ⅲ-R)中 POD 的诊断标准编制,适合非精神专业的医师和护士使用。

2 结 果

2.1 术前一般情况比较 2 组患者的年龄、性别、BMI、HAMD 评分、ASA 分级和手术时间等一般资料比较,差别无统计学意义(P>0.05,表1)。

表1 2组患者的一般情况比较

2.2 PSQI 评分的统计分析 2 组患者的 PSQI 评分比较,差别有统计学意义(F=29.029,P<0.001);D0—D3不同时间点 2 组患者 PSQI 评分不全相同,差别有统计学意义(F=230.243,P<0.001);2 组患者的 PSQI 评分在时间与组别之间存在交互效应(F=7.273,P<0.001)。分析每个时间点干预措施的单独效应,与对照组比较,实验组患者 PSQI 评分 在 D3时间点显著上升,差别有统计学意义(P<0.05),提示在 DEX 干预下,老年结直肠癌手术患者术后主观睡眠质量明显提高(图1,表2)。

D0：术前 1 d;D1：术后第 1 天;D2：术后第 2 天;D3：术后第 3 天;PSQI：匹兹堡睡眠质量指数。与对照组比较,☆：P<0.05。

2.3 总睡眠时间比较 2 组患者的总睡眠时间比较,差别有统计学意义(F=38.732,P<0.001);D0—D3不同时间点 2 组患者的总睡眠时间不全相同,差别有统计学意义(F=20.587,P<0.001),2 组患者的总睡眠时间在时间与组别之间存在交互效应(F=3.090,P=0.028)。分析每个时间点干预措施的单独效应,与对照组比较,实验组总睡眠时间在 D1、D2时间点显著增加,差别有统计学意义(P<0.05),提示在 DEX干预下,老年结直肠癌手术患者术后总睡眠时间明显增加(图2,表2)。

D0：术前 1 d;D1：术后第 1 天;D2：术后第 2 天;D3：术后第 3 天。与对照组比较,☆：P<0.05。

2.4 睡眠效率比较 2 组患者的睡眠效率比较,差别有统计学意义(F=28.968,P<0.001);D0—D3不同时间点 2 组患者的睡眠效率不全相同,差别有统计学意义(F=20.478,P<0.001),2 组患者的睡眠效率在时间与组别之间存在交互效应(F=3.067,P=0.032),不同时间点 2 组患者睡眠效率变化不全相同。两两对比结果显示：与对照组比较,实验组的睡眠效率明显提高,在 D1、D2时间点2组患者的睡眠效率比较,差别有统计学意义(P<0.05),提示在 DEX 干预下,老年结直肠癌手术患者术后睡眠效率明显提高(图3,表2)。

D0：术前 1 d;D1：术后第 1 天;D2：术后第 2 天;D3：术后第 3 天。与对照组比较,☆：P<0.05。

2.5 睡眠潜伏期比较 2 组患者的睡眠潜伏期比较,差别有统计学意义(F=73.244,P<0.001);D0—D3不同时间点 2 组患者的睡眠潜伏期不全相同,差别有统计学意义(F=205.265,P<0.001),2 组患者的睡眠潜伏期在时间与组别之间存在交互效应(F=10.724,P<0.001)。两两对比结果显示：与对照组比较,实验组的睡眠潜伏期明显缩短,在 D2、D3时间点 2 组患者的睡眠潜伏期比较,差别有统计学意义(P<0.05),提示在 DEX 干预下,老年结直肠癌手术患者术后睡眠潜伏期明显缩短(图4,表2)。

D0：术前 1 d;D1：术后第1天;D2：术后第2天;D3：术后第3天。与对照组比较,☆：P<0.05。

表2 2 组患者监测指标的重复测量方差分析

2.6 觉醒时间比较 2 组患者的觉醒时间比较,差别有统计学意义(F=24.138,P<0.001);D0—D3不同时间点 2 组患者的觉醒时间不全相同,差别有统计学意义(F=18.321,P<0.001),2 组患者的觉醒时间在时间与组别之间存在交互效应(F=2.881,P=0.040)。两两对比结果显示：与对照组比较,实验组的夜间觉醒时间明显缩短,在 D1、D2时间点 2 组患者的夜间觉醒时间比较,差别有统计学意义(P<0.05),提示在 DEX 干预下,老年结直肠癌手术患者术后夜间觉醒时间明显缩短(图5,表2)。

D0：术前 1 d;D1：术后第1天;D2：术后第2天;D3：术后第3天。与对照组比较,☆：P<0.05。

2.7 觉醒次数比较 2 组患者的觉醒次数比较,差别有统计学意义(F=33.070,P<0.001);D0—D3不同时间点 2 组患者的觉醒次数不全相同,差别有统计学意义(F=20.516,P<0.001),2 组患者的觉醒次数在时间与组别之间存在交互效应(F=5.842,P=0.001)。两两对比结果显示：与对照组比较,实验组的夜间觉醒次数明显减少,在 D1、D2和 D3时间点 2 组患者的夜间觉醒次数比较,差别有统计学意义(P<0.05),提示在 DEX干预下,老年结直肠癌手术患者术后夜间觉醒次数明显减少(图6,表2)。

D0：术前 1 d;D1：术后第1天;D2：术后第2天;D3：术后第3天。与对照组比较,☆：P<0.05。

2.8 血清 OXA 水平比较 2 组患者的血清 OXA 水平比较,差别有统计学意义(F=115.266,P<0.001);D0—D3不同时间点 2 组患者的血清 OXA 水平不全相同,差别有统计学意义(F=20.989,P<0.001),2 组患者的血清 OXA 水平在时间与组别之间存在交互效应(F= 23.217,P<0.001)。两两对比结果显示：与对照组比较,实验组的血清 OXA 水平明显下降,在 D2、D3时间点 2 组患者血清 OXA 水平比较,差别有统计学意义(P<0.05),提示在 DEX 干预下,老年结直肠癌手术患者外周血血清 OXA 水平明显降低(图7,表2)。

D0：术前 1 d;D1：术后第 1 天;D2：术后第 2 天;D3：术后第 3 天;OXA：促食欲素A。与对照组比较,☆：P<0.05。

2.9 术后VAS比较 2组患者的术后VAS比较,差别有统计学意义(F=13.522,P<0.001);D1—D3不同时间点2组患者的术后VAS不全相同,差别有统计学意义(F=119.604,P<0.001),2组患者的术后VAS在时间与组别之间存在交互效应(F=3.426,P=0.038)。两两对比结果显示：与对照组比较,实验组术后VAS明显下降,在 D1、D3时间点2组患者的术后VAS比较,差别有统计学意义(P<0.05),提示在DEX干预下,老年结直肠癌手术患者术后疼痛明显减轻(图8,表2)。

D0：术前 1 d;D1：术后第1天;D2：术后第2天;D3：术后第3天;VAS：视觉模拟评分。与对照组比较,☆：P<0.05。

2.10 术后并发症情况比较 实验组术后恶心呕吐、感染发生率均低于对照组,但差别无统计学意义(P>0.05)。实验组术后发生心律失常 8 例,其中窦性心动过缓 6 例,偶发室性期前收缩 1 例,偶发房性期前收缩 1 例;对照组术后发生心律失常 3例,其中偶发室性期前收缩 2 例,窦性心动过速1 例。发生心律失常的患者血流动力学均稳定,未予其他药物治疗。实验组心律失常发生率高于对照组,差别无统计学意义(P>0.05)。实验组术后共发生 9 例 POD,对照组 17 例,实验组 POD 发生率较对照组明显降低,差别有统计学意义(P=0.033)。

3 讨 论

PSQI 量表与多导睡眠脑电图测试结果有较高的相关性,具有较好的信度、效度[19]。由于多导睡眠图价格昂贵、操作繁琐,其临床应用受到限制。本研究依据美国睡眠医学学会临床实践指南推荐,通过使用睡眠体动记录仪评估成人夜间节律睡眠-觉醒情况。本研究结果表明,wGT3X-BT 体动记录仪与 PSQI 评分结果具有一致性。实验组术后睡眠时间、睡眠效率较对照组均明显增加,术后 PSQI 评分、睡眠潜伏期、觉醒时间和觉醒次数较对照组均明显降低,说明通过术中持续泵注 DEX (0.2 μg·kg-1·h-1) 可明显改善行腹腔镜下结直肠肿瘤手术老年患者术后的睡眠质量。

OTO 等[20]发现,对患者连续输注 DEX 能够提高睡眠效率和改善 N2 期睡眠;OXLUND 等[21]认为,DEX 可以显著增加睡眠总时间并且不消除 REM 睡眠,改善主观睡眠质量[22]。对 ICU 内血流动力学稳定的危重患者进行连续 12 h 的 BIS 测定发现,与空白组比较,DEX 镇静组患者的夜间睡眠效率和睡眠时间明显增加[23]。本研究结果与上述研究一致,但 DEX 干预的时间点略有不同。

多种神经递质参与调控睡眠-觉醒节律,其中LC作为 DEX 发挥其镇静催眠作用的重要核团,富含大量 OXA 受体。在运用计算机神经科学技术的研究[24]中发现：在 NREM 睡眠中,Orexin 能神经元与 LC 肾上腺素能神经元相互作用。Orexin 能神经元能够合成分泌小分子神经肽 Orexin(又称 Hypocretin),包括 OXA 和 促食欲素 B(Orexin-B, OXB)。它们通过激活2个 G 蛋白耦联受体参与睡眠觉醒的生物调控等作用。Orexin 受体的激活促进了觉醒,对正常睡眠和清醒行为的表达是必不可少的[25]。已有研究[26]证明,离体状态下 DEX 减少 Orexin 能神经元自发放电频率的程度呈剂量依赖,Orexin 能神经系统在 DEX 的镇静催眠作用中扮演了重要的角色。本研究中,实验组D1时间点血清中 OXA 较术前明显下降,D2、D3时间点 OXA 下降趋势逐渐平稳,对比体动记录仪睡眠参数,可见血清 OXA 的变化与术后患者睡眠时间、睡眠效率的变化存在负相关性;随着睡眠时间的增加,不同时间点血清 OXA 水平逐渐下降。因此,笔者认为,神经递质 OXA 参与 DEX 调控睡眠状态的途径。

从睡眠参数结果看,笔者发现,实验组较对照组的睡眠潜伏期、觉醒时间和觉醒次数明显减少。睡眠的连续性被干扰可能影响脑干阿片受体途径,睡眠剥夺干扰疼痛的下行调节系统;睡眠不足还可通过促进体内白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)释放加重疼痛;在 POD 的常见疾病中,睡眠不足本身可导致并维持疼痛和炎症反应的发生[27],这可能是由于 5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT) 中缝系统与睡眠和疼痛的调节相关,REM 睡眠的剥夺会引起包括 5-HT 系统在内的神经递质系统的循环改变。在动物试验中发现,REM 睡眠剥夺 96 h 后,5-HT 在影响疼痛调节的背侧和中缝核的投射区域水平降低[28]。笔者使用 VAS 对术后各时间点 2 组患者的疼痛进行评分,结果显示,2 组患者 VAS 的差别有统计学意义(P<0.05),实验组的术后疼痛较对照组明显改善,说明 DEX 还可能通过改善术后睡眠参数、减少觉醒时间和次数,减轻患者的术后疼痛。

PSD 与包括 POD 在内的围术期神经认知障碍之间存在潜在联系[29],而这一联系可能也与 Orexin 能神经系统存在密不可分的关系。LIGUORI 等[30]通过测定阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)患者脑脊液中 OXA 的浓度发现,REM 睡眠中断和睡眠碎片化与 AD 引起的轻度认知功能障碍患者脑脊液 OXA 水平升高有关,提示即使在 AD 早期阶段,Orexin 系统也可能参与其中,导致睡眠潜伏期延长、睡眠效率降低和 REM 睡眠障碍。本研究统计了 2 组患者的术后并发症,可见实验组 POD 发生率较对照组明显减少。但本研究并未评估这类患者术前的认知功能基线水平,也未跟踪随访其术后远期神经功能的影响,有待后续进一步研究。

值得一提的是,2 组患者术前睡眠基线水平均较低,这可能是由于本研究中多数患者在术前 1～2 d才入住病房,焦虑、紧张和对病房环境陌生等因素很大程度上影响患者术前的睡眠质量。基于上述原因,笔者认为,简单通过 PSQI 评分界定 PSD 并将这些患者排除可能使结果出现偏倚。同时,这也从另一角度说明影响 PSD 的因素多种多样。虽然本研究证明术中持续输注 DEX 能够明显改善腹腔镜下结直肠肿瘤手术老年患者的术后睡眠质量,但不推荐单纯依靠药物改善这类患者的术后睡眠。

本研究还存在以下不足：(1)本研究为小样本、单中心研究,有待后续多中心、大样本研究进一步探讨 DEX 对术后睡眠的影响;(2)本研究并未对病例进行长期的随访。期待更多的研究进一步分层探讨不同给药途径对患者术后睡眠的影响。在睡眠研究方面具有诸多的评估方法与量表,笔者期待能够借助更多客观、有效的评估工具进行跟踪随访,探究围术期睡眠与认知的相关性,通过对术后睡眠领域的相关研究为围术期脑功能保护提供重要参考。