银杏叶提取物注射液治疗后循环缺血性眩晕疗效的meta分析

平曼，潘培炎，米东华

目的 系统评价银杏叶提取物注射液治疗后循环缺血性眩晕（posterior circulation ischemia vertigo，PCIV）的有效性及安全性。

方法 检索中国知网、万方、维普、PubMed、EMbase和Cochrane Library等数据库，检索时限均为自建库至2022年7月，纳入银杏叶提取物注射液治疗PCIV的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），试验组为银杏叶提取物注射液，对照组为临床常用抗眩晕药物。利用Cochrane协作网偏倚风险工具评价纳入研究的方法学质量。使用RevMan 5.4.3软件对试验组和对照组治疗PCIV的临床总有效率、治疗后脑血流速度、血液 度指标等进行meta分析。

结果 共纳入16项RCT，1545例患者（试验组785例，对照组760例）。meta分析表明，试验组的临床总有效率（OR 4.03，95%CI 2.90～5.61，P＜0.001）高于对照组；左椎动脉平均血流速度[加权平均差（weighted mean difference，WMD）4.81，95%CI 2.91～6.71，P＜0.001]、右椎动脉平均血流速度（WMD 4.70，95%CI 2.80～6.60，P＜0.001）、基底动脉平均血流速度（WMD 5.05，95%CI 3.07～7.03，P＜0.001）等指标均优于对照组。

结论 银杏叶提取物注射液能够改善PCIV的临床疗效，且能有效改善椎基底动脉的血流速度。

后循环缺血性眩晕（posterior circulation ischemia vertigo，PCIV）是一组由椎基底动脉缺血性病变引起，以眩晕等前庭症状为主要特征的症候群。根据发病形式不同，可分为急性持续性发作（≥24 h）和短暂性发作（＜24 h）。PCIV可诱发急性缺血性脑血管病，约占急性缺血性卒中病因的20%[1]。常用的PCIV治疗药物有抗血小板药物、抗眩晕药物等，但倍他司汀等前庭抑制剂具有直接的中枢前庭抑制作用，长期使用可能加重前庭症状。

有研究提示，中药制剂如银杏叶提取物可缓解头晕症状。有基础研究提示，银杏叶提取物可通过提高机体清除氧自由基的能力保护耳蜗神经元免受氧化损伤[2]。还有研究发现，在急性前庭损伤大鼠模型中，银杏叶提取物可加速自发眼震和姿势不对称的代偿从而改善前庭功能[3]。此外，有研究者认为，银杏叶提取物可通过降低血液黏度来改善血液流变学，进而改善脑血流循环[4]。既往研究提示银杏叶提取物注射液可提高椎基底动脉的血流动力学稳定性，并在治疗PCIV方面发挥作用，但相关研究较少且结论并不一致[4-5]。本研究采用meta分析方法，对银杏叶提取物注射液治疗PCIV的临床疗效进行综合评估，为PCIV的治疗策略提供临床证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索中国知网、万方、维普、PubMed、EMbase和Cochrane Library等数据库，收集应用银杏叶提取物注射液（包括舒血宁注射液、金纳多注射液及银杏叶注射液）治疗PCIV的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。检索时限为各数据库建库至2022年7月，中文检索词包括“金纳多”“银杏叶提取物”“舒血宁”“椎基底动脉供血不足”“后循环缺血性眩晕”“中枢神经系统性眩晕”“血管源性眩晕头晕”，英文检索词包括“ginkgo biloba”“ginkgo biloba extract”“EGb 761”“vertebrobasilar insufficiency”“posterior circulation ischemic vertigo”“central nervous system origin vertigo”“vascular vertigo dizziness”。

1.2 纳入标准 以中文或英文公开发表的银杏叶提取物注射液治疗PCIV的RCT。要求银杏叶提取物注射液与其他常用抗眩晕药物进行比较，或银杏叶提取物注射液联合其他常用抗眩晕药物与常用抗眩晕药物进行比较。研究对象包括PCIV相关性头晕及血管性头晕/眩晕患者，符合至少以下1条诊断标准：①旋转、摇头和（或）改变姿势时感到眩晕；②眩晕，并伴有至少一种椎基底动脉供血区缺血表现或症状，包括复视、构音障碍、吞咽困难、麻木或无力、感觉障碍等；③有明确的PCIV病因或诱因，如脑动脉硬化、糖尿病、心脏病和低血压等；④排除其他眩晕病因，如严重高血压、梅尼埃病、颅内占位性病变及其他脑血管疾病。

排除标准：①无法获取全文或具体数据不完整或数据不可用的研究；②不同数据库重复收录的文献（保留发表时间最早的1篇）；③非RCT。

1.3 结局指标 主要结局指标为治疗PCIV的临床总有效率。次要结局指标包括：①TCD检查的平均血流速度（包括左侧椎动脉、右侧椎动脉和基底动脉的平均血流速度）；②血液流变学指标（包括全血高切比黏度、低切比黏度、血浆比黏度和纤维蛋白原水平）。

1.4 文献筛选与数据提取 将检索到的文献导入NoteExpress文献管理软件中，剔除数据库间重复的文献后，由两名研究者独立根据纳入与排除标准进行筛选，若出现分歧则由第3名研究者判断。两名研究者独立提取纳入研究的资料，提取内容包括题目、第一作者、诊断标准、样本量、干预和对照措施、结局指标等。

1.5 文献研究方法的质量评价 两位研究者对纳入的文献采用Cochrane工作组发布的偏倚风险评估工具，对以下7个条目逐一进行评估：①随机序列的生成；②分配隐藏；③实施者与参与者盲法；④结局评估中的盲法；⑤不全结局数据；⑥选择性发表；⑦其他偏倚。每个条目采用低偏倚风险、高偏倚风险、偏倚风险不明对研究质量进行评估与分析。随后交叉核对上述评估结果。任何不一致通过与第3位研究者讨论或在必要时引用原始报告解决。

2 结果

2.1 文献筛选 初步检索到806篇文献，导入文献管理软件NoteExpress，剔除重复文献294篇。根据题目和摘要，排除不相关文献249篇，阅读全文后排除247篇，最终纳入16篇文献（图1）。

图1 文献筛选流程Figure1 Literature screening process

2.2 文献基本特征 本研究共纳入16篇RCT报告，包括1545例PCIV患者[6-21]。在纳入的RCT中，有9项研究[6-14]比较了单独使用银杏叶提取物注射液与常规抗眩晕药物的效果，7项研究[15-21]比较了银杏叶提取物注射液联合其他抗眩晕药物与单独应用其他抗眩晕药物的效果。对照组所有患者均接受其他抗眩晕药物治疗，包括氟桂利嗪胶囊、血塞通注射液、复方丹参注射液、山莨菪碱、盐酸倍他司汀、长春西汀注射液、前列地尔、天麻素注射液等。具体研究数据见表1。

表1 纳入文献研究特征Table 1 Research characteristics of the included literature

2.3 纳入文献的方法学质量评价 只有两项研究[19-20]使用随机数字表法进行试验组与对照组的随机分配，一项研究[18]因使用奇偶数法分配参与者被判定为“半随机对照试验”；没有足够的信息确定是否对患者以及评估者使用盲法；所有RCT的实验数据完整；此外，没有足够的信息确定纳入试验的其他偏倚（图2）。

2.4 meta分析结果

2.4.1 临床总有效率比较 纳入的16项研究[6-21]均有总有效率结果数据。各研究间无异质性（I2=0），因而采用固定效应模型。meta分析表明，银杏叶提取物组注射液临床总有效率优于对照组，差异有统计学意义（OR4.03，95%CI2.90～5.61，P＜0.001）（图3）。

图3 试验组与对照组临床总有效率的森林图Figure 3 Forest plot of clinical total effective rate of experimental group and control group

有9项研究[6-14]比较了单独使用银杏叶提取物注射液和其他抗眩晕药物的临床总有效率。各研究间无异质性（I2=0），采用固定效应模型。meta分析表明，单用银杏叶提取物注射液组的临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（OR4.51，95%CI2.93～6.94，P＜0.001）（图4）。

图4 银杏叶提取物注射液单独或联合用药的临床总有效率森林图Figure 4 Forest plot of clinical total effective rate of ginkgo biloba extract injection alone or in combination

有7项研究[15-21]比较了银杏叶提取物注射液联合其他抗眩晕药物与单独其他抗眩晕药物治疗PCIV的临床总有效率。各研究间无异质性（I2=0），采用固定效应模型进行分析。meta分析表明，银杏叶提取物注射液联合用药组临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（OR3.72，95%CI2.25～6.15，P＜0.001）（图4）。

2.4.2 椎基底动脉血流速度 有6 项研究[7，9，17-18，20-21]比较了银杏叶提取物注射液对PCIV患者脑血管血流速度的影响，合计613例患者。因各研究存在异质性（I2=91%），故采用随机效应模型。试验组左侧椎动脉平均血流速度高于对照组，差异有统计学意义（WMD4.81，95%CI2.91～6.71，P＜0.001）（图5）；试验组右侧椎动脉平均血流速度高于对照组，差异有统计学意义（WMD4.70，95%CI2.80～6.60，P＜0.001）（图6）。

图5 试验组与对照组治疗后患者左侧椎动脉平均血流速度森林图Figure 5 Forest plot of the effects of left vertebral artery mean blood flow velocity in experimental group and control group after treatment

图6 试验组与对照组治疗后患者右侧椎动脉平均血流速度森林图Figure 6 Forest plot of the effects of right vertebral artery mean blood flow velocity in experimental group and control group after treatment

有7项研究[6-7，9，17-18，20-21]通过测量PCIV患者基底动脉的血流速度来比较银杏叶提取物注射液与其他抗眩晕药物的效果，合计721例患者。各研究间存在异质性（I2=92%），采用随机效应模型。试验组基底动脉平均血流速度高于对照组，差异有统计学意义（WMD5.05，95%CI3.07～7.03，P＜0.001）（图7）。

图7 试验组与对照组治疗后患者基底动脉平均血流速度森林图Figure 7 Forest plot of the effects of basilar artery mean blood flow velocity in experimental group and control group after treatment

2.4.3 血液流变学指标改善情况比较 5项研究[9-10，17，19，21]报道了全血低切比黏度，各研究异质性较高（I2=94%），采用随机效应模型。结果表明银杏叶提取物注射液组治疗后的全血低切比黏度改善优于对照组（WMD-2.76，95%CI-4.45～-1.07，P=0.001）（图8）。

图8 试验组与对照组全血低切比黏度森林图Figure 8 Forest plot of low tangential ratio viscosity of whole blood in experimental group and control group

5项研究[9-10，17，19-21]报道了全血高切比黏度，各文献间具有异质性（I2=67%），采用随机效应模型。结果表明银杏叶提取物注射液组全血高切比黏度的改善优于对照组（WMD-0.76，95%CI-1.02～-0.50，P＜0.001）（图9）。

图9 试验组与对照组全血高切比黏度的森林图Figure 9 Forest plot of high tangential ratio viscosity of whole blood in experimental group and control group

6项研究[9-10，17-19，21]报道了血浆比黏度，各文献具有异质性（I2=89%），采用了随机效应模型。结果表明银杏叶提取物注射液组血浆比黏度改善优于对照组（WMD-0.44，95%CI-0.66～-0.22，P＜0.001）（图10）。

图10 试验组与对照组血浆比黏度森林图Figure 10 Forest plot of plasma viscosity in experimental group and control group

6项研究[7，9，17-19，21]对纤维蛋白原水平进行了分析，各文献具有异质性（I2=92%），采用随机效应模型。结果表明银杏叶提取物注射液组纤维蛋白原水平改善优于对照组（WMD-0.44，95%CI-0.73～-0.15，P=0.003）（图11）。

图11 试验组与对照组纤维蛋白原水平的森林图Figure 11 Forest plot of fibrinogen levels in experimental group and control group

2.4.5 发表偏倚 有临床总有效率指标的研究漏斗图表现出潜在的发表偏倚，可能由小研究效应引起（图12）。

图12 银杏叶提取物注射液治疗后循环缺血性眩晕临床总有效率研究的漏斗图Figure 12 Funnel plot of clinical total effective rate of ginkgo biloba extract injection in treatment of posterior circulation ischemia vertigo

3 讨论

本研究共纳入16项临床试验，meta分析结果提示银杏叶提取物注射液对缓解后循环缺血性眩晕临床症状有效，同时在改善患者后循环血流速度、降低血液黏度等血液流变学指标方面也有显著效果。亚组分析显示，银杏叶提取物注射液联合用药对上述结局指标的改善未明显优于单用银杏叶提取物注射液。

后循环由椎动脉、基底动脉和大脑后动脉组成，主要供血区域包括脑干、小脑、颞叶下面及枕叶内侧面皮层。PCIV最常见的病因为栓塞和动脉粥样硬化，栓子多来源于椎动脉颅外段起始处[22]。在椎动脉严重狭窄背景下，血管表面的动脉粥样硬化斑块常被冲刷下来，形成“微栓子”，进而发生梗死。同时椎动脉狭窄的最常见原因为动脉粥样硬化，特别是在中老年人群和高血压患者中[23]。动脉粥样硬化和栓塞常互为因果，共同导致相应灌流区域如脑干、小脑或枕叶皮层的缺血。

银杏叶提取物的主要有效成分为黄酮类和萜内酯类化合物，可通过拮抗血小板活化因子、清除自由基以及增强内源性前列环素作用抑制血小板聚集和血栓形成，从而改善血液循环；还可对抗兴奋性氨基酸的细胞毒性作用，促进神经功能的恢复。动物实验表明，银杏叶提取物可增强前庭内侧核突触功能，加速前庭代偿[3]，因此可有效减轻因后循环供血不足导致的眩晕、呕吐、视物旋转等症状。银杏叶提取物包括注射液、片剂、滴剂、口服液等多种剂型，本研究纳入的RCT试验组全部使用银杏叶提取物注射液，未进行其他剂型药物的临床疗效分析。

本研究meta分析中关于临床总有效率检验的异质性较小，为进一步观察单用银杏叶提取物注射液与银杏叶提取物注射液联合用药对总有效率影响的差异，进行了亚组分析。结果发现单用和联合应用银杏叶提取物注射液的临床总有效率均高于对照治疗，考虑到药物相互作用影响，临床可优先选择单用银杏叶提取物注射液。

本研究存在以下局限性：①所纳入的RCT缺乏随访数据，仅有1项研究报道了随访情况，故银杏叶提取物注射液治疗PCIV的远期疗效尚缺乏临床证据。②所纳入研究的方法学质量偏低。本次分析纳入的16项研究均描述了随机分组，但只有3项研究描述具体随机方法，故可能因未严格执行随机隐藏而出现选择性偏倚，同时纳入的研究均未描述盲法，可能使得结论的论证强度受到一定程度的限制。

综上所述，基于现有研究证据，银杏叶提取物注射液治疗后循环缺血性眩晕有效，值得临床推广应用，但受纳入研究质量及各种偏倚等因素影响了meta分析的可靠性，上述结论尚需开展更多高质量研究，通过设计合理、严格执行、大样本量且规范报告的随机双盲对照试验来加以验证。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。