肌少症与非小细胞肺癌患者术后远期预后关系的meta分析

戢艳丽,杨 梅,林 琳,王 蕾,郑 娥

(四川大学华西医院胸外科/四川大学华西护理学院,成都 610041)

肌肉减少症(简称肌少症)是一种以肌肉质量和力量丧失为特征的进行性和全身性骨骼肌疾病,多见于老年人,但也可发生在年轻人当中[1]。在临床上肌少症常与残疾和跌倒等不良事件的发生相关,也有文献报道术前出现的肌少症可能是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者术后死亡的重要预后因素[1-3]。而目前常利用CT测量第三腰椎(L3)水平上骨骼肌的含量作为评估肌少症的客观依据,但不同研究所采用的计算方法和标准有所不同[4-5]。

多数研究采用骨骼肌质量指数(skeletal muscle index,SMI)进行判断,SMI是通过L3水平骨骼肌面积与身高平方之商所得[6-8];也有部分研究通过在髂嵴顶部水平测量腰大肌面积,再除以身高平方得到腰肌质量指数(psoas muscle index,PMI)来判定肌少症[7]。目前已有较多学者论证了肌少症与癌症患者术后远期预后之间的相关性[9-12],但肌少症是否能作为NSCLC患者术后预后不良的一个预测指标目前还没有高质量的证据予以支撑。因此,本文拟采用荟萃分析的方法基于现有的研究结果进一步探究肌少症与接受手术治疗的NSCLC患者远期预后的相关性,以期为NSCLC患者术后远期预后的评估和辅助治疗措施的制订提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

检索EMbase、PubMed、The Web of Science、中国知网、维普和万方等数据库,检索时间截至2022年4月2日。英文检索词:“sarcopenia”“lung”“pulmonary”“tumor”“cancer”“neoplasm”“carcinoma”“prognosis”“survival”和“prognostic”;中文检索词:“少肌症”“肌少症”“肺癌”“肺肿瘤”“预后”“生存率”。英文检索策略:sarcopenia AND (lung OR pulmonary) AND (tumor OR cancer OR neoplasm OR carcinoma) AND (prognosis OR survival OR prognostic);中文检索策略:(少肌症 OR 肌少症) AND (肺癌 OR 肺肿瘤) AND (预后 OR 生存率)。同时对纳入文献中的参考文献也进行了检索。

1.2 纳入标准

(1)研究对象:病理诊断为原发性NSCLC,接受过手术治疗,年龄≥18岁;(2)暴露因素:依据患者是否伴有肌少症分组,比较两组患者总生存期(overall survival,OS)和(或)无病生存期(disease-free survival,DFS)的差异,且肌少症的评估在抗肿瘤治疗前进行,肌少症的判定通过基于CT影像的SMI、PMI、相对骨骼肌质量指数(relative skeletal muscle mass index,RSMI)、骨骼肌横断面积(cross-sectional area,CSA)来实现;(3)研究类型:前瞻性或回顾性队列研究;(4)观察指标:主要观察指标为OS,次要观察指标为DFS。

1.3 排除标准

(1)包含有小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)或非手术患者;(2)重复发表的数据;(3)系统评价、个案、会议摘要、综述、述评等。

1.4 资料提取和文献质量评估

提取的资料包括:作者、发表年份、国家、样本量、TNM分期、肌少症判断标准、结局指标及相应的HR值和95%CI值。采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa scale,NOS)评价回顾性及前瞻性队列研究的质量,得分≥6分的研究被视作高质量研究[13]。文献筛选、数据提取和研究质量评价等工作均由两名研究者独立完成,交叉核对,出现分歧时通过团队讨论解决。

1.5 统计学处理

采用Stata15.0软件进行统计学分析。Q检验和I2定量评价纳入研究之间异质性的大小,如P≥0.10且I2≤50%提示无明显异质性,采用固定效应模型,反之则采用随机效应模型[14]。通过逐一剔除单项研究的方式进行敏感性分析以寻找异质性来源并评判分析结果的稳定性。Begg’s漏斗图和Egger’s检验判断发表偏倚可能性,若存在显著发表偏倚,则进一步进行剪补法以确定潜在未发表文献数及其对本研究结果的影响[15]。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献筛选及基本特征

最终纳入14项研究[16-29],文献筛选流程见图1。14项研究均为回顾性研究,共3 691例NSCLC患者,分别有6项[16-17,20,24,26-27]、6项[19,21-23,25,29]、1项[18]和1项[28]研究使用SMI、PMI、RSMI和CSA指标来判断肌少症。所有研究均为高质量研究,纳入文献基本特征见表1。

表1 纳入文献基本特征

*:PubMed(n=218)、The Web of Science(n=311)、EMbase(n=350)、维普(n=1)、中国知网(n=11)、万方(n=9)。

2.2 meta分析结果

共13篇文献[16-23,25-29]探究了肌少症与NSCLC患者术后OS之间的关系。其中12篇文献[16-23,25-28]可纳入定量分析,研究间异质性大(I2=90.0%,P<0.001),采用随机效应模型进行meta分析,结果显示肌少症的NSCLC患者术后OS较短(HR=2.46,95%CI:1.66～3.66,P<0.001),见表2。MIURA等[29]的研究中未提供HR及95%CI等数据未能纳入定量分析。根据判断肌少症所使用的指标进行亚组分析,结果仍表明肌少症是NSCLC患者术后OS缩短的危险因素;但MIURA等[29]的研究中伴肌少症和不伴肌少症患者的OS无明显差异(P=0.541)。

表2 meta分析结果

有6篇文献[18,22,24-26,29]探究了肌少症与NSCLC患者术后DFS之间的关系。MIURA等[29]的研究中未提供HR及95%CI等数据因此未能纳入定量分析,剩余5篇可纳入定量分析,由于研究间异质性大(I2=79.3%,P=0.001),采用随机效应模型进行meta分析,结果表明肌少症的NSCLC患者术后DFS较短(HR=1.66,95%CI:1.01～2.72,P=0.045),见表2;MIURA等[29]的研究中伴肌少症和不伴肌少症患者的DFS无明显差异(P=0.803)。

2.3 敏感性分析及发表偏倚

敏感性分析显示研究结果较为稳定可靠,见图2。Begg’s漏斗图存在明显不对称(图3),且Egger’s检验P<0.001,表明存在明显的发表偏倚,通过剪补法分析后发现2篇潜在“未发表”的文献(图4)。纳入这2篇“未发表”文献后固定效应模型合并结果为HR=1.08,95%CI:1.04～1.12,P<0.001;随机效应模型合并结果为HR=2.16,95%CI:1.50～3.10,P<0.001。2篇“未发表”文献对研究结果无明显影响。

图2 敏感性分析

图3 Begg’s漏斗图

图4 剪补法后Begg’s漏斗图

3 讨 论

本meta分析通过纳入14项相关研究,共计3 691例患者,证实了肌少症是NSCLC患者术后远期预后不良的一个危险因素,可作为评估NSCLC患者术后远期预后的可靠指标;并且发现SMI、PMI、RSMI和CSA这几个指数在判定肌少症方面均有较好的临床价值,可在临床上推广使用。

本文所纳入文献中MIURA等[29]的研究结果与其他文献结论差异较大,作者认为可能是由于该研究中仅纳入了年龄在65岁及以上的患者,且该研究人群中肌少症患病率高达69%,从而导致两组患者间的预后差异不明显。因此,目前仍需要大样本量的高质量研究来进一步探究肌少症在老年患者预后中的意义。

体重减轻通常是癌症患者恶病质的一种体现,这是一种多因素消耗综合征,其主要特征就是体重减轻,包括肌肉质量的持续减少,伴或不伴有脂肪组织的减少[30]。而恶病质程度则取决于肿瘤实体和疾病进展的情况、全身炎症程度和对抗肿瘤治疗的反应[31-33]。但也有文献表明,肌肉的减少可能会先于恶病质出现,因此即便是早期的肿瘤患者也很可能出现肌少症[30,33]。

伴有肌少症的患者通常也伴有体重的减轻,这类患者可能会出现疲劳、力量下降和身体机能受限等症状。并且随着功能的持续丧失,患者独立生活的能力可能会受到损害。同时,癌症患者可能会同时伴有恶病质和肌少症;虽然骨骼肌代谢通常是合成代谢和分解代谢过程的受控平衡,但在存在恶病质的情况下,分解代谢的增加会导致肌肉损失和蛋白质合成的减少[32-34]。因此建议伴有肌少症的患者进行阻力和耐力训练等以刺激合成代谢,从而在抗肿瘤治疗过程中维持机体资源。目前已有很多文献证实肌少症是癌症患者预后不良的一个危险因素,包括前列腺癌[35]、胰腺癌[10]、食管癌[36]、结直肠癌[37]及肺癌[11]等。但临床上对于癌症患者出现的肌少症并没有予以足够的重视。而作者认为,肌少症不仅是预测肿瘤患者预后的一个可靠指标,也可能是协助制订治疗策略和判断治疗效果的重要客观指标。接受免疫治疗或化疗的癌症患者,在治疗过程中或治疗后肌少症的情况发生明显改善是否预示着该治疗效果较好、预期生存时间较长;通过对伴有肌少症的患者进行一定的干预,比如改善肌肉减少的程度等,是否又能起到提高患者治疗效果的作用呢。作者认为未来的相关研究可针对上述方向进行深入探究。

本文也存在部分局限性:(1)所有纳入文献均为回顾性研究,且总体样本量较小,可能存在一定的偏倚;(2)绝大多数研究来自日本,可能存在一定的地区偏倚,未来需要更多其他地区的研究予以验证;(3)未能根据性别、年龄、肿瘤分期等重要因素进行分层分析;(4)因缺乏具体的数据,未能确定各指数判定肌少症的最佳临界值。

总体而言,肌少症系因年龄增长或疾病状态而出现的一种病理改变,对患者生活质量及预后有一定的影响。本文通过综合定量分析现有文献,进一步证实了肌少症是NSCLC患者术后远期预后不良的危险因素。但由于存在肌少症诊断标准、检测方式不统一,且纳入文献均为回顾性研究等局限性,在一定程度上限制了结论的科学性。未来仍需更多前瞻性的高质量研究予以论证。