系统性硬化症的临床特征及合并间质性肺病的危险因素

曹莹，赵继军

（1.中山大学附属第一医院风湿免疫科，广州 510062；2.浙江省肿瘤医院综合内科，杭州 310005）

系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）是一种以自身免疫、皮肤和内脏纤维化以及血管病变为特征的罕见病［1］，2018 年5 月被列入中国第一批罕见病目录。尽管SSc 的患病率相对较低，但容易致残致死，疾病的负担相当大［2］，在所有风湿性疾病中死亡率最高［3］。这种罕见疾病的异型性表现对患者和临床医生都构成严峻挑战，尤其是在预测严重内脏受累的发生方面存在很大困难。临床医生往往难以在疾病早期诊断SSc。研究显示SSc 相关间质性肺病（interstitial lung disease，SSc⁃ILD）和肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，SSc⁃PAH）是导致SSc 相关死亡的主要原因［4］。其中ILD 在SSc 患者中患病率最高达75%［5］，是临床最棘手的问题之一。因SSc罕见病的特性，既往国内对于SSc相关方面的研究病例数相对较少，对于SSc 合并ILD 的危险因素亦不明确，本文旨在进一步总结探讨SSc 的临床特征及合并ILD 的危险及保护因素，为SSc 患者的病情判断及治疗方案提供临床经验及指导依据，从而改善SSc患者的临床结局。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2001 年7 月至2021 年7 月在中山大学附属第一医院住院的患者临床资料，按照2013 年ACR/EULAR 系统性硬化症的分类诊断标准［6］重新进行评分，将符合标准的患者纳入本次课题。排除合并感染、重叠其他结缔组织病、硬皮病样疾病（如硬化性粘液水肿或全身性硬斑病）、孕产妇、病史资料不全及年龄小于18岁的患者。

1.2 诊断标准

系统性硬化症诊断标准：满足2013 年ACR/EULAR 系统性硬化症分类标准累积≥9 分，可诊断为SSc。间质性肺病（ILD）诊断：参考2018年中国结缔组织病相关间质性肺病诊断和治疗专家共识意见。综合临床表现、胸部高分辨率CT 特征、肺功能检测结果明确ILD的存在［7］。

1.3 肺动脉高压标准

以我院超声心动图所测肺动脉收缩压（pulmonary artery systolic pressure，PASP）≥40 mmHg为诊断标准。

1.4 统计分析

采用SPSS 26.0 统计学软件对采集的资料进行统计分析及处理，计数资料以例数（n）和百分比（%）表示，计量资料描述用表示。所有检验结果均以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 SSc患者的一般资料

本课题共纳入149 例SSc 患者资料，其中女性101 例，男性48 例，女性与男性的比例约为2∶1，平均就诊年龄（48.21±1.11）岁，最小就诊年龄20岁，最大就诊年龄79 岁，平均病程（3.01±0.39）年，病程短至数月、长至30年。

2.2 SSc患者的临床特征

在149例SSc患者中，首发症状中存在雷诺现象例58 例（38.9%）、皮肤硬化55 例（36.9%）、皮肤肿胀52 例（34.9%）、关节疼痛32 例（21.5%）、皮肤瘙痒14例（9.4%）、呼吸困难10 例（6.7%）。可见雷诺现象（38.9%）、皮肤硬化（36.9%）、和皮肤肿胀（34.9%）分别为SSc 患者常见的三种首发表现，其中雷诺现象是SSc患者最常见的首发症状。

在149 例SSc 患者中，合并间质性肺病（ILD）93例（62.4%），合并肺动脉高压（PAH）19 例（12.8%），合并消化道受累21 例（14.1%），合并肾脏受累19 例（12.8%），合并神经受累3 例（2.0%），合并甲状腺功能减退8 例（5.4%），合并有口干眼干表现5 例（3.4%），合并高血压44 例（29.5%），合并恶性肿瘤9例（6.04%），SSc患者最常见合并症为ILD。

2.3 SSc合并ILD的临床特点

为研究SSc⁃ILD 与SSc 不合并ILD 在一般临床表现上是否存在差异，将本课题纳入的SSc 患者分为SSc⁃ILD 组与SSc 不合并ILD 组进行对比。分析发现，SSc⁃ILD 组中仍是女性居多（68.8%），而SSc⁃ILD 患者的就诊年龄（50.1±1.3）岁高于不合并ILD患者的就诊年龄（45.1±1.9）岁（P＜0.05）。SSc⁃ILD组最常见的首发症状为雷诺现象（37.6%），不合并ILD组最常见的首发症状为皮肤硬化（42.1%）。无论是否合并ILD，手指皮肤硬化均是SSc患者的临床表现中最为常见的症状。数据分析发现，SSc⁃ILD 组中有肺动脉高压的患者比例更多（P＜0.05）。具体结果见表1。

表1 SSc⁃ILD组与不合并ILD组的临床分析对比结果［ 或n，（%）］

表1 SSc⁃ILD组与不合并ILD组的临床分析对比结果［ 或n，（%）］

接下来我们再对SSc⁃ILD 组和不合并ILD 组的自身抗体进行对比分析，结果发现，抗着丝点抗体阳性率在SSc⁃ILD 组（6.5%）低于不合并ILD 组（10.7%），抗Scl⁃70 抗体在SSc 患者中的阳性率在SSc⁃ILD组（63.4%）高于不合并ILD组（51.8%），虽然差别无统计学意义（P=0.173）。见表2。

表2 SSc⁃ILD组与不合并ILD组自身抗体对比分析［n，（%）］

3 讨论

系统性硬化症是一种罕见自身免疫性疾病，可以累及多个器官系统，往往呈进行性加重，严重影响患者的日常生活能力，治疗起来非常困难。在SSc 患者中，肺部损害与患者的预后不良有关，及时干预治疗ILD 对于预后具有重要意义。在本研究中，我们总结了中山大学附属第一医院单个中心SSc 的人口统计学和一般临床特征，并比较了合并和不合并ILD 的SSc 患者之间的差异，旨在提高我们对SSc⁃ILD 的理解和认识，有可能促进早期诊断、提前干预治疗，从而改善患者的预后［8］。

既往研究显示，SSc 以女性为主，高峰发病年龄在30～50岁之间。我们的数据显示SSc 通常发生在女性，就诊时的平均年龄约为48 岁，与既往的研究报道相似［9］。血管并发症是硬皮病的主要临床表现，其中以雷诺现象最为常见。此外，SSc 患者也普遍存在其他临床表现，如手指肿胀、硬化和指尖溃疡等。

在SSc 患者中，肺部受累与预后不良密切有关，及时诊断或者识别具有发展为ILD 的高危人群并及时干预对预后有重要意义。然而，当患者病情逐渐发展，没有呼吸困难或咳嗽等症状，胸部X线检查也没有典型表现时，这种诊断往往被延误［10⁃11］。本研究分析了合并ILD 的SSc 患者的临床特征，以确定SSc 患者中提示ILD 一些线索的参数。在本研究中，SSc⁃ILD 组最常见的首发症状为雷诺现象（37.6%），不合并ILD组最常见的首发症状为皮肤硬化（42.1%）。与不合并ILD 的SSc 患者相比，合并ILD 的SSc 患者抗Scl70 抗体阳性率更高，虽然未达到统计学差别，考虑与现有的样本量有关，但是统计学结果需要结合临床实际情况，我们认为结果仍然提示抗Scl70 抗体阳性是SSc 患者发生ILD 的危险因素，这也与其他研究证实抗Scl70 抗体和ILD之间的相关性一致［12⁃13］。因此，对于抗Scl70抗体阳性的患者，临床医生应该怀疑肺部受累的风险并进行筛查（比如定期进行肺部CT检查和肺功能评估），以便及时发现肺部受累的证据，及时给予积极诊治，改善患者的预后。

肺动脉高压（PAH）容易导致右心衰竭和死亡，我们的研究显示，合并ILD 的SSc 患者PAH 的发生率明显较高，提示SSc 患者ILD 与PAH 的发生存在相关性。但与我们的分析结论不同，有研究报道认为SSc 中ILD 肺纤维化与PAH 无直接关系［14］。但从临床观察上，合并PAH 的SSc⁃ILD 患者与仅合并ILD 的SSc 患者相比预后更差，尽管目前缺乏有说服力的研究数据。

本研究存在一些局限性：数据来自单个中心的回顾性研究，入选患者量有限、缺乏与预后生存相关的数据都是本研究的局限所在。尽管如此，我们总结了SSc 患者的临床数据，并且概括了SSc 患者的一般临床特征和发生ILD 的危险因素，发现SSc⁃ILD 患者病程更长、抗Scl70 抗体阳性率更高、抗着丝粒抗体阳性率更低，这有助于提高临床医师对该病的认识。另外，对SSc进行肺部受累的评价时，需同时对ILD 和PAH 进行评估并特别重视同时合并有ILD⁃PAH 的病例，及时积极诊治可能有助于改善预后。