糖尿病合并慢性肾脏病诊疗的现状和进展

戴飘钰，袁琼婧，彭张哲，谢艳云，陶立坚，黄 玲

中南大学湘雅医院肾内科 器官纤维化湖南省重点实验室，长沙 410000

糖尿病是以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。2021年国际糖尿病联盟最新发布的数据显示，全球糖尿病患病人数不断攀升，目前约有5.37亿糖尿病患者，预计到2030年全球糖尿病患病人数将达6.43亿，到2045年全球糖尿病患病人数将达7.83亿[1]。在中国，2015～2017年一项全国性流行病学调查结果预估有1.298亿成年人(占全国成年人口的12.8%)患有糖尿病，4.934亿成年人(总人口的35.2%)处于糖尿病前期，包括糖耐量异常(2 h口服糖耐量水平为7.8～11.0 mmol/L)以及空腹血糖受损(空腹血糖水平为6.1～6.9 mmol/L)[2-3]。随着糖尿病患病率的增加，糖尿病合并慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的患病率也在不断增加。

2型糖尿病患者中，约50%有合并CKD，20%的患者估算肾小球滤过率(estimated glomeruar filtration rate，eGFR)<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1，30%～50%的患者尿白蛋白排泄率增加，且尿白蛋白肌酐比值(urinary albumin/creatinine ratio，UACR)≥30 mg/g。1型糖尿病患者中，仅约1/3合并CKD[4]。糖尿病合并CKD不仅包括糖尿病肾脏病(diabetic kidney disease，DKD)，还包括其他原因引起的CKD。DKD是指由糖尿病导致的肾脏损害，表现为eGFR下降或尿白蛋白排泄率升高或两者均有[2，5]。糖尿病合并CKD包括DKD、非糖尿病肾脏病(nondiabetic kidney disease，NDKD)或同时存在DKD和NDKD，这三种情况只能通过肾脏活检来区分[6]。

在本文中，我们综述了糖尿病合并CKD患者在评估、诊断和治疗方面的现状和进展及未来研究的展望。

糖尿病合并CKD的评估

目前全球糖尿病患病率急剧增加，糖尿病已成为全球终末期肾病(End-Stage Renal Disease，ESRD)的首要原因，给个人、家庭、卫生系统以及国家带来了沉重的经济负担。世界各国都在努力提高公众对CKD的关注，但公众对CKD的认识率仍然很低，如2016年的一项全国性横断面调查结果显示，我国民众对CKD的认识率仅为10.04%，一部分糖尿病患者甚至不会常规进行肾脏相关检查[7]。筛查少、诊断偏差和认识不足严重影响了糖尿病合并CKD患者的治疗效果。美国糖尿病协会(American Diabetes Association，ADA)和改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO)都建议对病程≥5年的1型糖尿病患者和所有2型糖尿病患者每年至少进行1次尿白蛋白水平和eGFR评估[5，8]。定期对糖尿病患者进行肾脏病的筛查有利于早期诊断和评估预后，临床医生应加强糖尿病患者的教育，增强患者对CKD的认识。

糖尿病合并CKD的诊断

诊断DKD的重要性和局限性值得注意的是，糖尿病合并CKD不仅包括DKD，还包括其他原因引起的肾脏病[6]。目前DKD的治疗主要是干预各种危险因素，包括控制血糖、控制血压、调节脂质代谢、管理体重、坚持锻炼等措施[4，9]。NDKD通常实施个性化治疗，如免疫抑制治疗等，大多数NDKD患者都可以临床缓解甚至治愈，因此从糖尿病合并CKD中鉴别出NDKD非常重要[10]。肾活检是临床区分DKD和NDKD的金标准。目前糖尿病患者肾活检适应证仍存在争议，国内外尚无统一标准，且肾活检作为一项有创性操作，也有一定的局限性。目前中华医学会肾脏病学分会建议仅对出现下列情况的糖尿病合并CKD患者进行肾活检：(1)糖尿病病程<5年，但出现大量蛋白尿或肾功能不全；(2)短期内出现大量蛋白尿或肾病综合征；(3)大量蛋白尿但无糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)；(4)具有系统性疾病的临床症状、体征或临床已确诊患者有其他系统性疾病；(5)活动性尿沉渣提示的肾小球源性血尿；(6)不明原因的eGFR快速下降或血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ 受体拮抗剂治疗后3个月内eGFR下降超过30%；(7)顽固性高血压[11]。但当患者存在明显的出血倾向、精神障碍不能配合、孤立肾等情况时，应避免进行肾活检。临床实践中，部分NDKD患者因不能完成肾活检而被误诊为DKD，未获得正确的治疗。在一项对糖尿病合并CKD患者肾活检的研究中，NDKD的患病率存在很大的差异，范围低至3%，高达84%[10]，可见DKD的临床诊断偏差会较大。准确鉴别DKD和NDKD是糖尿病合并CKD急需解决的临床难题，因此，寻找新的精确灵敏的无创的鉴别指标仍具有极大的临床意义。

鉴别DKD和NDKD的指标文献报道无DR、短糖尿病病程、镜下血尿、非肾病范围蛋白尿、低糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、低空腹血糖是提示NDKD较可靠的临床指标；无糖尿病家族史、高血清总蛋白或白蛋白水平、高血红蛋白、高血肌酐、正常血压、正常补体水平、正常IgG水平和正常胱抑素C水平是潜在的鉴别NDKD的临床指标[12]。这些指标比肾活检更为安全和经济，但灵敏度和特异度较差，尚需开发新的临床鉴别指标。

DR是鉴别DKD和NDKD的重要临床指标。大量研究表明，存在DR提示DKD，无DR提示NDKD，但也有研究发现不存在DR时，也有可能出现DKD，所以无DR可以预测NDKD，但不能完全排除DKD[13-15]。

糖尿病病程是区分DKD和NDKD的重要临床指标。研究表明，糖尿病病程长提示DKD的可能性更大，糖尿病病程短则提示NDKD的可能性更大[9，14-18]。目前糖尿病病程界限并不统一，有研究认为病程短于5年时NDKD的可能性大，而病程长于10年则强有力的提示DKD[19]，也有研究认为病程长于12年是DKD的最佳预测指标[16，18-19]。

血尿和蛋白尿也是区分DKD和NDKD的重要临床指标。NDKD患者中血尿的发生比例远远高于DKD患者，血尿(尤其是肾小球源性血尿)是NDKD的预测指标[14，17，20]。一项Meta分析发现，变异红细胞的存在比血尿预测NDKD的价值更大[21]。研究发现与NDKD相比，DKD患者蛋白尿更严重。即低于肾病范围的蛋白尿提示NDKD，而肾病范围的蛋白尿(>3 g/24 h)则更支持DKD[14，15，22]。

近年来，一些研究也发现DKD患者的HbA1c往往高于NDKD患者，HbA1c低提示NDKD[17，19]。有研究发现空腹血糖低也可以预测NDKD[13]。也有研究报道一些免疫相关的临床指标可用于鉴别DKD和提示NDKD，例如血清补体以及IgG，在DKD患者中补体C3水平降低，C3降低可能是DKD的预测指标，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的血清IgG显著升高，血清IgG升高是DKD的独立预测指标[14，23-24]。

尽管上述指标用于鉴定DKD和NDKD有较好的敏感性和特异性，但这些指标大多数都来自单样本研究，不能排除样本量小、选择偏倚等条件限制的影响。未来临床仍需要高质量鉴别DKD和NDKD的无创、有效指标。

临床诊断模型利用单一的临床指标来鉴别DKD和NDKD具有一定的局限性。目前有不少研究致力于联合多种临床指标共同鉴别DKD和NDKD的诊断模型，以提高诊断的敏感性和特异性。表1总结了目前文献中报道的区分NDKD和DKD的鉴别诊断模型，这些模型可以量化DKD或NDKD的诊断概率，在决策2型糖尿病合并CKD是否需要肾活检的时候，为医务人员提供依据。但这些研究多为单中心研究，适配人群并不统一，其临床推广及实际应用仍然存在局限性(表1)[25-33]。

表1 糖尿病合并慢性肾脏病患者预测糖尿病肾脏病或非糖尿病肾脏病的临床诊断模型

糖尿病合并CKD的治疗

心血管事件和ESRD是糖尿病合并CKD患者死亡的主要原因，因此预防心血管事件发生和延缓CKD的进展是糖尿病合并CKD患者两大主要治疗目标[6，34-35]。事实上，大多数糖尿病合并CKD患者在进展为ESRD之前就死于各类心血管事件如中风、心肌梗死、心源性猝死以及糖尿病心肌病引起的并发症等，因此糖尿病合并CKD患者应该强调心血管事件和ESRD发生的危险因素的管理[36]。大量研究表明，糖尿病合并CKD患者的死亡率与血管、瓣膜和心肌的老化加速存在关联，故临床医师在制定治疗方案要优先针对这些心血管事件的高危因素。目前在减少糖尿病合并CKD患者心血管事件的发生上取得了一些进展，但每年仍有大约2.5‰的糖尿病合并CKD患者发展为ESRD[37]。在过去的25年里，肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)抑制剂是延缓糖尿病合并CKD肾脏病变进展的唯一药物，但RAS抑制剂在血清肌酐>265 μmol/L的患者中应用尚存争议，临床医师使用时需要谨慎小心[6]。在IDNT研究中，厄贝沙坦虽然可以缓解2型糖尿病合并CKD患者肾功能恶化，但不能显著降低心血管事件发生率及全因死亡率[38]。在RENAAL研究中，氯沙坦同样无法显著降低患者的全因死亡率[39]。

血糖管理以个体化降糖目标为基础的降糖治疗是糖尿病合并CKD患者血糖管理的重要组成部分。在糖尿病病程早期强化降糖不仅有益于延缓DKD进展，还可以防止与高血糖相关的其他不可逆损害出现[40-42]。在疾病的早期(未出现糖尿病并发症之前)进行强化降糖治疗可以预防并发症(尤其是DKD)的发生，而当出现并发症之后，再启动强化降糖对CKD预后无明显益处，反而可能会增加低血糖的风险[43]。ADA建议降糖目标应根据年龄、合并症及预期寿命进行调整[2]。对于大部分患者，HbA1c<7%是合理的，糖尿病病程较短、年龄较小、无并发症和预期寿命较长的患者，严格的目标(如HbA1c<6.5%)较为合适。相反，对于糖尿病病程长、年龄较大、已经出现微血管和大血管并发症和预期寿命有限的患者，HbA1c的控制不需要十分严格，HbA1c<8%可能更为合理[2]。为达到合理的降糖目标，医师可根据糖尿病分型、并发症、低血糖风险等，为患者选择合适降糖药物。

二甲双胍是目前已知的唯一能降低2型糖尿病患者全因死亡率的降糖药物。1998年英国一项前瞻性研究表明，与传统治疗相比，二甲双胍可以将超重的2型糖尿病患者的死亡率降低36%[44]。近年来的一些随机对照试验证明：新型降糖药物钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2)抑制剂和胰高血糖素样肽1受体激动剂可以降低2型糖尿病患者因心血管事件导致的死亡率，且具有肾脏保护作用，如EMPA-REG OUTCOME研究和CANVAS研究的结果显示，SGLT2抑制剂恩格列净和卡格列净分别将心血管事件导致的死亡率降低了38%和14%[45-46]。不仅如此，恩格列净和卡格列净还具有肾脏保护作用，可以减少尿蛋白和延缓CKD进展[46-48]。DAPA-CKD和DAPA-HF研究则确定了新型SGLT2抑制剂达格列净也有同样心血管和肾脏保护作用[49-50]。在REWIND研究中，胰高血糖素样肽1受体激动剂度拉糖肽降低糖尿病患者主要心血管事件(包括非致死性中风，非致死性心肌梗死和心血管死亡)的发生率12%[51]，并将肾脏复合结局(新发持续性大量蛋白尿、eGFR持续下降30%和启动肾脏替代治疗)的发生率降低15%[52]。CARMELINA研究结果显示二肽基肽酶4抑制剂利格列汀不能改善2型糖尿病患者心血管事件和肾脏损害的发生风险[53]。目前二甲双胍是糖尿病合并CKD患者[eGFR≥30 ml·min-1·(1.73 m2)-1]降糖首选药物，eGFR≥20 ml·min-1·(1.73 m2)-1的糖尿病合并CKD患者可加用SGLT2抑制剂[5]。尽管降糖药物在应对降低心血管事件和延缓DKD进展两大临床需求上取得了一些进展，预防心血管事件和延缓DKD仍然是糖尿病合并CKD患者的关键问题。

血压管理目前糖尿病患者的血压控制目标尚不统一，但对糖尿病合并CKD患者的血压控制效果明显。一项对2型糖尿病患者进行降压治疗的Meta分析结果显示，糖尿病患者的全因死亡率和心血管事件风险的降低与降压治疗显著相关，较低的尿白蛋白水平也与降压治疗显著相关[54]。2021年KDIGO建议糖尿病合并CKD患者收缩压控制在120 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下，专家组认为血压降低所产生的益处超过潜在风险[55]。2022年的ADA指南建议所有糖尿病CKD患者的血压控制应低于140/90 mmHg，以降低心血管事件的发生率和延缓CKD的进展，也可以根据个体预期寿命及相关风险适当降低血压控制目标(如130/80 mmHg)[5]。美国心脏病协会2017年发布的高血压管理指南建议糖尿病合并CKD患者血压应低于130/80 mmHg[56]。2021年8月英国国家卫生与临床优化研究所建议糖尿病合并CKD患者的血压控制目标应根据UACR调整，UACR大于70 mg/mmol，血压应低于130/80 mmHg；UACR小于70 mg/mmol，血压应低于140/90 mmHg[57]。英国临床糖尿病专家协会联合英国肾脏病协会则建议患者的血压目标应根据糖尿病类型、患者的年龄、CKD分期及蛋白尿水平来个体化制定[58]。

高血压管理指南推荐糖尿病合并CKD患者首选血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类降压药。大量临床试验表明，使用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类降压药可延缓糖尿病患者的CKD进展，消除蛋白尿[4，54]。对于eGFR≥25 ml·min-1·(1.73 m2)-1、血钾正常、UACR≥30 mg/g，且RAS抑制剂已达到最大耐受量的2型糖尿病患者，2022年的KDIGO指南建议使用非甾体盐皮质激素受体拮抗剂治疗[59]。近年来两项大型临床试验FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD评估了非甾体盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮的疗效和风险，在FIDELIO-DKD研究中，非奈利酮显著减低肾脏复合结局(肾衰竭、eGFR持续下降≥40%、因肾脏疾病死亡)和心血管复合事件的发生(包括非致死性中风、非致死性心肌梗死、因心力衰竭住院和因心血管疾病死亡)[60]。在FIGARO-DKD研究中，非奈利酮显著减少心血管复合事件的发生[61]。另一种非甾体盐皮质激素受体拮抗剂艾沙利酮也可以降低尿白蛋白，但对肾脏和心血管的长期影响尚不明确，目前仅作为降压药使用[62-63]。

降压治疗虽然能降低糖尿病合并CKD患者进展为ESRD的风险，但大部分患者为使血压控制在目标范围，通常需要服用3～4种降压药物，这就让患者面临药物成本增加和出现体位性低血压等风险[4]。

血脂管理KDIGO建议对所有糖尿病合并CKD患者进行降脂治疗，以降低心血管事件的发生率及死亡率[64]。SHARP研究表明联合依折麦布和辛伐他汀可将各类型CKD患者主要动脉粥样硬化事件(包括心肌梗死、非出血性卒中或心血管重建)风险降低17%[65]。CARDS研究结果也提示阿托伐他汀可将主要心血管事件发生率降低37%[66]。降脂治疗对糖尿病合并CKD患者是否具有肾脏保护作用尚无定论，也没有确切证据表明他汀类药物具有肾脏保护作用，反而最近还发现瑞舒伐他汀有降低eGFR的潜在风险[67]。贝特类药物可降低白蛋白尿，目前尚未明确这种作用是降脂治疗介导的，还是由过氧化物酶体增殖物活化受体α或其他靶点介导的[68-70]，且非诺贝特还有升高血肌酐的风险[71]。因此，糖尿病合并CKD患者在使用降脂药物时需要慎之又慎。

处于临床研究中的新药ADA指南和KDIGO指南均建议糖尿病合并CKD患者进行综合治疗，但在临床实践中因患者的依从性不高，治疗效果有限。未来仍需要开发新药以降低心血管事件发生风险，延缓CKD进展，降低死亡率。近年针对糖尿病合并CKD的临床研究主要集中在以下三个方向：(1)目前已经批准上市治疗糖尿病的药物如SGLT2、胰高血糖素样肽1和二肽基肽酶4抑制剂等对DKD的疗效观察；(2)抑制肾脏炎症的新药对DKD的疗效观察；(3)联合用药延缓CKD进展的研究。

近期临床研究发现一些抗炎和抗纤维化药物能够延缓DKD进展，改善肾脏预后，如内皮素受体拮抗剂(endothelin receptor antagonists，ERA)就可通过抑制肾组织炎症反应、炎症因子、巨噬细胞及淋巴细胞募集等降低尿蛋白和血压，可延缓DKD的进展，但要注意ERA有导致水钠潴留、诱发心力衰竭的风险[72]。SONAR研究评估了阿曲生坦(一种选择性内皮素A受体拮抗剂)预防DKD进展的有效性和安全性，结果表明与对照组相比，阿曲生坦组肾脏复合结局(血肌酐翻倍、ESRD)发生率降低35%，但要注意水钠潴留和心力衰竭的风险高于对照组[73]。司隆色替是一种高选择性高效凋亡信号调节激酶1抑制剂，通过抑制炎症和纤维化延缓肾脏疾病进展[74]。MOSAIC研究探讨司隆色替在DKD中的安全性和有效性，研究结果提示司隆色替可延缓DKD的进展，但司隆色替不能改善患者eGFR。其他一些针对CKD炎症途径(如白细胞介素-33抑制剂和5-脂氧合酶活化蛋白抑制剂)的Ⅱb期临床试验正在开展中，研究结果值得期待。

联合用药可以发挥药物潜在的协同作用增强治疗效果，且在降低药物毒性和药物不良反应方面具有优势。EMPA-REG OUTCOME、CANVAS、DAPA-CKD和SONAR等随机对照临床研究证明SGLT2抑制剂联合ERA对DKD具有肾脏保护作用[47-49，73]，且SGLT2抑制剂的利尿作用可能减轻ERA导致的水钠潴留。SONAR研究事后分析也表明SGLT2抑制剂和ERA联合用药不仅通过不同的机制增强肾脏的保护作用，还减轻药物不良反应[75]。但要注意SONAR事后分析发现纳入的研究对象较少，观察时间也较短且并非随机对照，仍需要更多的研究来明确SGLT2抑制剂和ERA联合治疗2型糖尿病合并CKD的长期疗效和安全性。FIDELITY研究也认为SGLT2抑制剂联合盐皮质激素受体拮抗剂治疗DKD具有肾脏保护作用，且两种药物的作用是独立和互补的[76]。SGLT2抑制剂联合盐皮质激素受体拮抗剂(或者ERA)治疗糖尿病合并CKD具有协同肾脏保护作用，且降低药物不良反应，但长期疗效和安全性仍需要更多高质量临床研究支持。

其他治疗有研究表明，生活方式干预和严格的饮食调节，包括减肥、增加体力活动、戒烟、地中海饮食和限制钠盐摄入，可以延缓糖尿病合并CKD患者的肾脏病进展[77-82]。中国大庆糖尿病预防研究表明，生活方式干预不仅能预防和延缓糖耐量异常患者糖尿病的发生，还能降低心血管事件及微血管并发症的发生[83]。DPP/DPPOS研究结果表明，生活方式干预降低糖耐量异常女性患者糖尿病及微血管并发症的发生[84]。Look-AHEAD研究表明，多因素饮食调节和生活方式干预可显著降低心血管事件和蛋白尿的发生率[79，85]。减重手术后糖尿病合并CKD患者的蛋白尿消失，提示体重减轻延缓糖尿病合并CKD的进展[79]。一项评估低钠饮食对糖尿病合并CKD患者影响的Meta分析结果显示，低钠饮食(<69 mmol/d)降低患者血压和UACR[86]。适量蛋白质(1.3 g·d-1·kg-1)、ω-3多不饱和脂肪酸或ω-3补充物[(465 mg二十碳五烯酸+375 mg二十二碳六烯酸)/d]的摄入有助于降低糖尿病合并CKD患者蛋白尿。适度运动可以改善身体代谢，提升幸福感，ADA和KDIGO都建议每周进行至少150 min的中等强度运动，每天至少运动30 min可以降低心血管和肾脏疾病的风险[34，77]。

总 结

合理评估、早期诊断、规范化治疗、预防心血管事件发生和延缓CKD进展是糖尿病合并CKD患者急需解决的临床需求。对糖尿病患者定期进行肾脏疾病的评估有助于早期识别CKD，延缓肾脏疾病进展。目前已有大量的研究致力于寻找DKD和NDKD无创的鉴别指标，未来的研究不仅要探索新的生化检验指标，还应在其他方向(如基因组学等)找寻新的指标。此外，未来应该通过分析大样本数据，联合多项临床指标，改善单一指标鉴别诊断的不足，进而开发出量化的诊断模型。降糖、降压、降脂及饮食和生活方式的管理等都可以改善糖尿病对肾脏代谢和血流动力学的影响，SGLT2抑制剂和RAS抑制剂是具有良好应用前景的治疗DKD的药物，正处于临床研究中的抑制炎症反应的新药ERA和高选择性高效凋亡信号调节激酶1抑制剂，以及SGLT2抑制剂和盐皮质激素受体拮抗剂(或ERA)联合治疗DKD等新举措也值得期待。

综上，加强患者对CKD的认识，对糖尿病合并CKD患者进行合理评估，寻找鉴别DKD和NDKD的诊断标志物，更好地建立临床诊断模型，加强糖尿病合并CKD的研究和药物开发，有助于满足糖尿病合并CKD患者与日俱增的医疗需求，改善预后。