西格列汀二甲双胍复合制剂治疗2型糖尿病的药物经济学评价

张 明,张荣迪,刘 璐,刘 畅,刘衍君,闫美兴*

0 引言

近年来,我国超重和肥胖患病率显著增加,加之人口老龄化加剧[1],作为主要慢病之一的糖尿病已经严重威胁居民健康。国际糖尿病联盟(IDF)研究显示,2021年,我国20～79岁成年糖尿病患者人数超过1.4亿人,全球排名第一,预计到2045年,我国糖尿病患者数将达到1.7亿人。2021年我国糖尿病总支出达1 653亿美元,折合人民币超过1.1万亿,位列全球第二[2],而且我国糖尿病发病人数以及未诊断糖尿病人数均排名第一,迫切需要有效的干预策略和政策来阻止糖尿病患者人数的增加。西格列汀(Sitagliptin)是全球首个上市的口服DPP-4抑制剂[3],由美国默沙东研制,于2006年10月获得美国FDA批准,单药或与二甲双胍、噻唑烷二酮类药物联合使用,用于改善2型糖尿病的血糖控制[4]。2007年4月,西格列汀与二甲双胍的复方制剂在美国获批上市[5];2009年9月,中国国家药品监督管理局(CFDA)批准西格列汀进入国内市场;2012年7月,CFDA又批准了其固定剂量的复方制剂在中国注册,商品名为捷诺达。这两种药物的组合在不引起低血糖或体重增加的情况下改善了葡萄糖控制,耐受性良好。本研究旨在通过构建药物经济学评价模型,评价在长期使用条件下,西格列汀二甲双胍复合制剂(FDC)的经济学特性,为后续开展药物临床综合评价建立方法及临床合理用药提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源 本研究构建模型所需的临床指标来源于一项公开发表的随机对照试验(RCT)[6],其中西格列汀二甲双胍复合制剂(FDC)组(以下简称SITA+MET FDC组)625例,二甲双胍组(以下简称MET组)621例。SITA+MET FDC组以50/500 mg的剂量开始,2次/d,并在4周内滴定至50/1 000 mg bid。同时,开始以一定剂量进行二甲双胍治疗,2次/d,500 mg/次,并在4周内递增滴定至1 000 mg/d。比较两组患者治疗44周后的糖化血红蛋白(HbA1c,%)、空腹血糖(FPG,mg/dl)等临床指标。

纳入患者基本情况:纳入18～78岁的2型糖尿病患者(HbA1c>7.5%),在访视前未接受超过4个月的抗高血糖药物治疗。排除1型糖尿病患者、不稳定型心绞痛患者、超过2倍肝功能参考值上限(ULN)[包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)和/或天冬氨酸氨基转移酶(AST)等]以及任何对本研究成分有禁忌的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 Markov模型的状态及循环周期的确定 状态的确定:本研究结合T2DM疾病的发展变化特点,将T2DM患者的疾病转化假设为3种Markov状态[7],即糖尿病无并发症状态、糖尿病有并发症状态和死亡状态,其中设定死亡状态为吸收态,即一旦循环进入该状态,疾病就不能再向其他状态转移。糖尿病作为一种渐进性疾病,随着时间的推移会逐渐加重,因此本研究假设患者从一种状态向下一种状态的转移是单向且不可逆的,不同状态间转移关系见图1。

图1 2型糖尿病多状态Markov结构模型

循环周期的确定:2型糖尿病又称成人发病型糖尿病,患者发病年龄一般在40岁左右[8]。研究显示,确诊2型糖尿病的患者平均损失寿命2.5～12.9年[9]。我国第七次全国人口普查2020年中国人均寿命为77.3岁。本研究模拟2型糖尿病患者30年的状态基本覆盖了整个疾病的发展过程。

1.2.2 Markov模型假设 相关研究假设:①在循环周期内各状态间转移概率是固定的。②健康效用值以本研究时间点(2021年)为参考。③假定在死亡状态下不会产生额外的成本。

1.2.3 Markov模型参数的确定 ①转移概率的确定。本研究根据已发表的文献,采用间接计算的方式获得不同状态的转移概率。研究显示,当糖尿病患者HbA1c为7%～11%时,HbA1c相对改善10%可使并发症发生的风险独立降低40%[10]。由文献可知二甲双胍各状态的年发病率[11],再根据目标药物与二甲双胍相比对HbA1c的相对改善率即可求出各状态的转移概率。在临床RCT研究中,SITA+MET FDC组相对MET组减少量为0.5%(-2.3vs.-1.8),相对改善率为5.56%,使并发症风险降低22.24%[6]。具体的概率可根据公式计算得出,在Markov静态模型中,可以通过对一段时间间隔(t)内观察到的发生率(r)来计算临床状态的转移概率(P),即:P=1-e-rt[7]。本研究各状态转移概率详见表1。

表1 各状态年转移概率

②费用参数。背景成本:在药物经济学领域中,成本是指社会在实施某一药物治疗方案或其他治疗方案的整个过程中所投入的全部财力资源、物质资源和人力资源的消耗[12]。从社会的角度,药物经济学中的成本主要包括直接成本、间接成本及无形成本。成本中的间接成本和无形成本具有很大的不确定性,而且不容易量化计算,为减少研究偏倚,本研究仅计算直接医疗成本,即药品治疗费用以及相对固定的检查、挂号等项目费用成本。关于糖尿病无并发症和糖尿病有并发症患者的成本测算,除药品费用外,其余成本均来源于已发表的文献。Guo等[13]研究显示,无糖尿病并发症的患者平均每年治疗费用为6 576元,合并最多3种并发症的患者费用为11 304元(P<0.05)。李克明等[14]研究表明,在有糖尿病并发症的患者中,合并3种并发症的患者占比最高(64%)。因此,本研究采用11 304元作为有糖尿病并发症患者的成本模型。疾病的治疗成本除了药费,还包括检查、护理、床位费等多种费用,本研究将除去药品花费外的成本定义为背景成本[15]。根据Guo等[13]的研究,在整体费用中降糖药平均年费用为3 387元,将除去药费后的治疗费用作为此次研究的背景成本。糖尿病有并发症患者的背景费用为7 917元,糖尿病无并发症的背景费用为3 189元。

药费参考:药品价格来源于山东省药械集中采购平台(http://ggzyjyzx.shandong.gov.cn/)。西格列汀二甲双胍复合制剂(50 mg/500 mg),商品名:捷诺达,生产厂家:theon Puerto Rico,Inc.(Manati),国内分包装企业:杭州默沙东制药有限公司,口服剂量:1片/次,2次/d。二甲双胍价格同样采用原研格华止作为参考,生产企业:中美上海施贵宝制药有限公司,规格:0.5 g。口服剂量:1片/次,2次/d。药品成本信息见表2。治疗总成本:药费+背景成本=治疗总成本。见表3。

表2 两种治疗方案年均药品费用

表3 各状态治疗总成本(元)

表4 有并发症的2型糖尿病患者的健康效用值

表5 各状态的健康效用值

④意愿支付阈值(WTP)的确定。增量成本-效益比(Incremental cost-effectiveness ratio,ICER,ΔC/ΔE)是评价药物经济性的重要指标。世界卫生组织(WHO)有关药物经济学评价的推荐意见中指出,如果ICER<3倍人均GDP,说明增加的成本可以接受,即考察药物具有成本-效益性;如果ICER>3倍人均GDP,说明增加的成本是不值得的,即考察药物不具成本-效益性[19]。因此,在药物经济学研究中,支付阈值的标准通常设为人均GDP的3倍。有报道,2021年我国人均GDP为80 976元[20]。因此,本研究意愿支付阈值设为242 928元。

⑤贴现率(Discount rate)的确定。贴现是指在模拟计算时,通过一定的比率,将未来的产出折算为当前时间的成本或产出值。这一折算比率称为“贴现率”,反映资金的时间价值参数。各国家对评估期超1年的干预方案要求进行贴现。不同国家对贴现率的规定不同,例如:英国和法国采取了时间分段式的贴现率。中国药物经济学评价指南(2011版)[19]建议参照国家一年期的指导利率进行贴现,并设定0%～8%的单因素敏感性分析范围。本研究采用3%的贴现率。

1.2.4 统计方法 采用Tree Age pro2011软件构建多状态的SITA+MET FDC治疗T2DM的Markov模型,并采用该软件对所构建的模型进行回乘分析、队列模拟和敏感性分析。

2 结果

2.1 队列模拟结果 分别对SITA+MET FDC组和MET组的Markov模型进行队列模拟,循环到第30个周期,SITA+MET FDC组约有15%的患者死亡,MET组约20%的患者死亡。循环到第30个周期,SITA+MET FDC组、MET组糖尿病无并发症的比例分别为41%、36%。见图2、图3。

图2 西格列汀二甲双胍复合制剂治疗T2DM Markov模型在各周期的概率分布

图3 二甲双胍治疗T2DM Markov模型在各周期的概率分布

2.2 成本-效益分析 为减少假设误差,采用软件自带公式进行半周期校正(Half-cycle correction),半周期校正后结果显示,3%的贴现率下,SITA+MET FDC治疗2型糖尿病30年所需成本为145 361.630元,MET组所需成本为94 470.791元。SITA+MET FDC组质量调整生命年(QALY)为23.361年,MET组为22.744年。ICER为82 381.347元/QALYs。见表6。

表6 两种治疗方案的成本-效益分析结果

2021年的中国人均GDP为80 976元,支付阈值标准为242 928元,SITA+MET FDC治疗方案的ICER高于1倍人均GDP且低于3倍人均GDP,具有成本-效益性。

2.3 敏感性分析

2.3.1 单因素敏感性分析 为检验所构建的Markov模型参数对结果的影响程度,需要对相关参数进行敏感性分析,本研究对SITA+MET FDC、MET 2种方案的成本、健康效用值、贴现率进行单因素敏感性分析。本研究设定敏感性分析为成本在基线值基础上浮动±25%,健康效用值在基线值的基础上浮动±10%,贴现率浮动范围为0%～8%。在敏感度分析的变动范围内,本研究结果依然稳定。见图4。

图4 西格列汀二甲双胍复合制剂(SITA+MET FDC)与二甲双胍(MET)单药治疗方案对比的敏感性分析飓风图

2.3.2 概率敏感性分析 在基于模型法的药物经济学评价中,需要通过设定参数的假定分布进行概率敏感性分析(Probabilistic sensitivity analy-sis,PSA)以验证分析结果的稳健性[21]。本研究采用Tree Age pro11软件中的distribution功能定义分布类型。根据我国药物经济学分析指南推荐,成本的分布类型采用Gamma分布,状态效用值采用Beta分布,贴现率采用Normal分布。用于概率分布参数的均值为各成本值或效用值,标准差取值为(成本或效用值的上限-下限)/2×1.96,见表7。

表7 概率敏感性分析的分布参数

采用Monte Carlo模拟方法在设定的分布参数范围内对模型模拟1 000次,得到2种方案概率敏感性分析成本-效益可接受曲线和增量成本-效益散点图,见图5、图6。概率敏感性分析结果显示,在本研究意愿支付值(WTP)范围内,SITA+MET FDC治疗方案相比MET单药治疗具有成本-效益优势,研究结果稳定。

图5 SITA+MET FDC、MET治疗方案的成本-效益可接受曲线注:SITA+MET FDC:西格列汀二甲双胍复合制剂;MET:二甲双胍

图6 SITA+MET FDC、MET治疗方案的增量成本-效益散点图注:SITA+MET FDC:西格列汀二甲双胍复合制剂;MET:二甲双胍

3 讨论

Markov模型是一种统计模型,由俄国数学家安德烈·马尔可夫发明,20世纪80年代此模型开始应用于医疗卫生领域,90年代开始用于药物经济学评价[22]。其原理是用变量的当前状态,通过相应参数的模拟计算,预测经过一段时间后该变量的变化情况。目前,有国内外相关研究采用构建2型糖尿病多状态Markov模型来研究降糖药物的药物经济学特点,但尚无针对固定剂量复合制剂的相关研究。本研究在西格列汀二甲双胍复合制剂临床RCT研究数据的基础上,从疾病转化的特点出发,构建了药物经济学评价的Markov模型,进一步评价了西格列汀二甲双胍复合制剂治疗T2DM长期的成本-效益。结果显示,在模拟了30个周期后,SITA+MET FDC治疗方案相比MET单药治疗,能增加患者的质量调整生命年、降低死亡率,ICER>1倍GDP,且<2倍GDP,具有较为明显的经济学优势。敏感性分析结果显示,在设置的参数变动范围内结果依然稳定,能够为医疗决策提供参考。

本研究以原研药品成本作为研究对象,目前国内已有通过一致性评价的仿制药品,然而,受限于专利,原研厂家的西格列汀磷酸盐-水合物结晶的专利ZL200480017544.3将于2024年6月18日到期,国内药品于2024年6月18日以后可以上市销售,国产药品的价格可能较低,在相同疗效下可能更具有成本-效益优势,对本研究结论不会产生影响。

本研究存在一定的局限性,所引用的RCT研究属于国外的大型研究,虽然有研究表明,DPP4抑制剂在亚洲人群中的疗效可能优于非亚洲人群[23],但此差异可能导致结果存在一定的偏差。转移概率等参数属于间接计算,缺乏直接的数据,因此,需要大规模的临床研究和深入细致的经济学研究来进一步考察西格列汀二甲双胍复合制剂在我国人群中的经济性。