中医学对卵巢癌核心病机的认识及临证应用概述

张 龙 田建辉 姚嘉良 杨 蕴 陈子琦 程 玺

(1 上海中医药大学附属市中医医院,上海,200071; 2 复旦大学附属肿瘤医院,上海,200032)

卵巢癌是女性生殖系统常见的3大恶性肿瘤之一。近20年以来中国女性卵巢癌发病率和死亡率总体呈上升趋势,与欧洲、北美等发达地区卵巢癌发病率、死亡率每年下降1%～2%不同,形势更为严峻[1-2]。

尽管恶性肿瘤的前期筛查诊断和综合防治举措早已提上日程,但卵巢癌因解剖部位特殊、现有技术局囿等因素导致筛查困难,且早期多无明显临床症状,往往容易被忽视,发现时已至中晚期,生存期因病情进展而减少。虽然尚无全国水平的相关数据,但一项中国香港地区的回顾性研究结果显示,卵巢癌5年相对生存率由Ⅰ期的90.2%降至Ⅳ期16.1%[3-4]。目前手术联合含铂药物化疗仍是卵巢癌患者前期标准治疗方案,但70%～80%的卵巢癌患者会出现铂耐药及复发转移问题,且过程中易出现多系统并发症,增加了疾病的复杂性,使卵巢癌临床综合疗效难以实现突破性进展[5-6]。

中医学是一座伟大的宝库,千百年来中医药在妇科经、带、胎、产等方面作出卓越贡献。近年来越来越多的研究证据表明,中医药干预可贯穿卵巢癌治疗全过程,在减毒增效、逆转耐药、预防复发转移等方面发挥多重抗癌作用,卵巢癌患者因此生存获益。寻古溯源,以中医视角解读卵巢癌病因病机,探索卵巢癌发病机制,并就中医药在卵巢癌治疗中的临证应用予以论述。

1 中医古籍探源

中医古籍中虽无明确“卵巢癌”病名记载,但据其病候特征现代医家多将其归属于“肠蕈”“石瘕”“积聚”“腹痛”等范畴。《灵枢·水胀》言“其始生也,大如鸡卵,稍以益大,至其成,如怀子之状”。且书中本节论述了肠蕈始成乃“寒气客于肠外,癖而内著”,“石瘕”始生乃“恶血当泻不泻,衃以留止”,指出腹部结块的形成与寒邪入侵、瘀血留滞等因素密切相关,这被认为是对卵巢癌病因病机的最早阐释[7]。清代何梦瑶《医碥》载:“或食,或痰,或血积滞成块……可见外感内伤,皆足以郁滞其气血痰液,以成积聚,而在妇人尤甚。”指出气滞、痰凝、血瘀、湿聚等是促进卵巢癌发生的病理因素。巢元方《诸病源候论》载:“若积引岁月,人即柴瘦,腹转大。”描述了卵巢癌后期合并腹水的症状,患者呈现出以慢性消耗性为特征的恶病质状态。而葛洪《肘后备急方》则出现“腹中有物如应,痛如刺,昼夜平”等卵巢癌持续性腹痛症状的记载,并言其病“不治之百日死”,强调了积证病情急、预后差的特点。《灵枢·百病始生》有关“于肠胃之外,募原之间”的传舍理论论述,也给后世卵巢癌腹膜转移研究启迪与指导意义。

中医古籍文献除了对卵巢癌病因病机、临床症状、预后转归等进行相应记载外,也给中医药辨治卵巢癌提供了宝贵的可供研习的治则治法规范。《素问·至真要大论》言:“劳者温之,结者散之,留者攻之……损者温之……适事为故。”明代李中梓《医宗必读》在《黄帝内经》的基础上,进一步将攻补两法与积聚初中末三阶段有机结合,对现代肿瘤学治疗具有积极的指导意义。而陈氏妇科奠基人陈筱宝先生诊治妇科杂病时以调理为主,总结出青春期、中年期、老年期三阶段重肾、重肝、重脾的不同,是对中医古籍中“以平为期,适事为故”思辨观的进一步延伸[8]。吾师田建辉教授则在《黄帝内经》所载“形神并调”“杂合以治”等传统理念的基础上,提倡“调神治癌”“通以治癌”,有效提高了卵巢癌患者的生命质量[9-10]。

2 卵巢癌发病病机论

2.1 “七七”肾衰论 《素问经注节解》云:“人之盛衰,皆本源于肾。”《景岳全书》载“凡脾肾不足及虚弱失调之人,多有积聚之病”“五脏之伤,穷及必肾”。中医学认为肾为“五脏阴阳之本”,肾阳主司气化,温煦胞宫;肾阴濡养脏腑,化生天癸。“胞脉者,系于肾”,卵巢癌病位在胞宫,属肾所主,且其好发于女性围绝经期,此时女子“任脉虚,太冲脉衰少,天癸竭,地道不通”即《素问·上古天真论》所述“七七”之年[11]。

中医“肾气-天癸-冲任-胞宫”的过程与西医学“丘脑-垂体-卵巢-子宫”体系在生理功能上相对应,肾中精气盛衰直接影响女性生殖功能,是人体生长壮老过程的直接体现,亦是卵巢癌发病的病理基础[12]。林丽珠认为卵巢癌患者多已过七七之年,此阶段患者肾气虚衰,冲任失调,天癸欲竭,在出现绝经后阴道不规则流血症状的同时,可伴有五心烦热、潮热盗汗、时有耳鸣、失眠多梦及腰膝酸软等表现,主张在“调理冲任、攻消癌毒”的基础上,注重采用龟甲、牛膝、二至丸(女贞子、墨旱莲)之品以滋肝肾之阴[13]。韩凤娟和王小玉[14]发现卵巢癌发病与虚寒因素密切相关,将其与“天癸-肾阳-命门”学说相联系,认为中老年女性肾阳亏虚,气化失司,难以温煦胞宫,气血津液凝结不行聚于下腹,发为癥瘕,并主张通过温煦肾阳,调和胞宫气血,增加机体本源动力,从而降低卵巢癌发病率。沈影等[15]指出“肾阳虚衰、血瘀于胞”是卵巢癌发病的核心病机,且以复方理冲生髓饮为代表,从抑制SKOV3卵巢癌细胞增殖迁移、诱导肿瘤细胞凋亡、下调血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)的表达、改善卵巢癌化疗患者的免疫功能状态等微观因子层面进一步佐证其有效机制[16]。

2.2 情志致瘤论 《黄帝内经》系统性地提出“五志说”“九气论”是对情志致病的最早阐释[17]。《灵枢·百病始生》载:“内伤于忧怒,则气上逆……而积皆成也。”《儒门事亲》言:“积之始成也,或因暴怒喜悲思恐之气。”强调情志失调可通过妨碍气机致瘤。现代研究显示抑郁、焦虑等情志因素可诱导肿瘤细胞干性,增加妇科肿瘤的发病率与死亡风险[18]。人体下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统在精神心理应激持续作用下,过度释放糖皮质和儿茶酚胺类激素,通过促炎症网络恶化、机体抗肿瘤免疫下调、肿瘤血管生成增加等途径,促进肿瘤发生发展[19]。卵巢作为一个内分泌器官,受神经内分泌激素调控,长期慢性应激与卵巢癌形成密切相关。

吾师田建辉教授则指出卵巢癌患者精神情志状态是形体功能、疾病变化的外化表现,注重传承《黄帝内经》“形与神俱”的原点创新思维,将中医“调神治癌”理论与现代医学心理-内分泌-免疫系统相联系并积极应用于临床,有效地提高妇科癌症的防控效率[10,20]。国医大师徐经世指出卵巢癌核心病机在“正虚邪伏”,综合考虑女子“以肝为先天”的生理特点及绝经前后身心变化,主张卵巢癌从肝论治,循肝经散伏邪,疏肝阳以养阴,用药宜清散[21]。杨宇飞基于“情志致病”,指出忧思怒3种情志损伤肝脾,渐积成癌,强调卵巢癌治疗当以疏肝健脾法为基本大法[22]。黄煌认为卵巢癌患者易出现情绪低落、胸胁苦满、尿少浮肿等表现,符合柴苓汤现代方证特点,故主张以柴苓汤疏肝解郁、化气行水,在改善患者情绪状态的同时,亦可降低皮质激素的不良反应,调节机体水负荷状态[23]。何若苹治疗卵巢癌善用柴胡、玫瑰花、佛手、青皮、川楝子、广木香等疏肝药物,调畅气机以解郁[24]。《女科经纶》言:“妇人百病皆自心生。”亦有学者从心主神明角度,用合欢皮、酸枣仁、夜交藤等宁心安神药物辨治卵巢癌[25]。

2.3 体质可调论 中医体质学说根据不同个体特征将人群分为平和质、气虚质、气郁质、阴虚质、阳虚质、血瘀质、痰湿质、湿热质、特禀质9种体质,通过调理或干预某种偏颇体质,调整机体津液、气血、阴阳的状态,或可降低对某些疾病的易感性[26]。研究已证实不良的饮食习惯、生活方式所致特定的偏颇体质使女性罹患卵巢癌的风险增加[27]。

《金匮要略》指出:“妇人之病,因虚积冷结气,为诸经水断绝,至有历年,血寒积结胞门……瘀血在少腹不去”。临床数据显示寒、虚、瘀是卵巢癌患者常见的偏颇体质,基于此,卢雯平主张卵巢癌辨治应在扶正固本的基础上破血消瘀、温中行气,调整偏颇体质[28]。“伤于湿者,下先受之”,唐爽等[29]则指出“寒湿”等阴邪通过阴道黏膜长期侵袭胞宫是卵巢癌发生的内环境基础,主张在温阳散寒的同时,以早期除湿、中期化瘀、后期消癥的三期辨治,改善患者“寒湿”之态。陈思思等[30]认为先天禀赋差异加之后天脾土运化水湿不足,津液代谢输布障碍是卵巢癌发生发展及后期耐药的主要原因,并指出气虚、气郁、阳虚、痰湿、湿热、血瘀体质的人群都受“内湿”这个病理因素影响,主张从湿论治卵巢癌。现有研究表明外湿大鼠模型外周血CD8+细胞数量升高、CD4+细胞数量降低而湿阻中焦大鼠模型中,Na+-K+-ATP酶活性及D-木糖含量均明显降低,显示湿邪可导致机体免疫紊乱和代谢异常[31-32]。总之,正确判断患者易感体质,积极调整体质偏颇并维持机体“阴平阳秘”之态,对卵巢癌防治具有重要临床价值及前景。

2.4 腹膜转移三焦论 早在《黄帝内经》时期已有“虚邪之中人……留而不去,传舍于肠胃之外,募原之间……息而成积”癌毒传舍相关论述。而后张仲景《金匮要略》“见肝之病,知肝传脾,当先实脾”,叶天士《温热论》“先安未受邪之地,恐其陷入易易耳”等观点进一步强调了未病先防、已病防变防传的重要性。而数据显示75%卵巢癌患者确诊时已伴有腹膜转移,即使进行西医分期手术、肿瘤细胞减灭术、腹腔热灌注化疗等治疗后,3年内仍然极易出现腹膜腔及大网膜转移[33-34]。腹膜转移-肠梗阻-死亡是卵巢癌患者主要转归途径[35]。

有学者指出中医学三焦包括膜原和腠理,宏观上是以腹膜为主包括网膜、油膜、筋膜在内的机体膜样组织,微观上则以细胞膜-细胞间隙为基础形态,司三焦气化和水液代谢,与恶性肿瘤腹膜转移的发生发展密切相关[36-37]。唐心浩等[38]认为“三焦-膜原-腠理通道”为肿瘤转移的形态学基础,而滞气、瘀痰、瘀血三瘀阻滞三焦是其核心病机。卢雯平[39]则指出卵巢癌腹膜转移嗜性取决于中医学“三焦膜腠”的通道属性,而这种属性与卵巢癌以免疫抑制和炎症反应为特征的靶器官微环境密切相关,且其团队前期研究发现采用益气活血解毒方药以畅通三焦气机对上皮性卵巢癌转移前微环境的明显改善作用[40]。朱潇雨等[37]则发现机体阳虚在肿瘤腹膜转移中发挥着重要作用,并主张通过“通利三焦,阳气畅流邪难存”“温补肾阳,三焦气盛不受邪”的方式降低腹膜转移发生率。现代药理研究亦显示木香、香附、栀子等归属三焦经的中药提取物对卵巢癌、肝癌、肠癌等高腹腔转移率肿瘤杀伤作用较强[41-43]。

2.5 其他 有学者认为卵巢癌“稽留日久而渐成,有症状时已成恶候顽疾”的特点与中医伏邪致病理论相符,指出卵巢癌易发生腹腔及肝、脑、骨、肺等远处侵袭转移是“邪之所客有行伏”“邪气如烟之渐熏,水之渐积”的具体体现,具有潜藏隐匿、自我积聚、动态时空的伏邪特性,主张通过伏邪理论指导卵巢癌侵袭转移的防治[44]。有关研究指出卵巢癌复发转移及化疗耐药等发展过程与CD44表达上调密切相关,而其在广义上与中医“伏痰致瘤”具有某种一致性[44-45]。

杨霖等[46-47]认为卵巢癌发病后缠绵难愈则“必有湿痰败血瘀滞经络”,指出经络尤其是冲、任、督、带脉等奇经八脉与藏象之间的联系是卵巢癌侵袭转移的主要途径。金银珠等[48]则以《素问·阴阳应象大论篇》中“阳化气,阴成形”理论为出发点,指出卵巢肿块虽病在局部是“阴聚成形”的病理产物,却是人体周身“阳化为气”功能阻滞的必然结果。张夏玲等[49]在传承国医大师周仲瑛“癌毒”学术思想的基础上,总结卵巢癌核心病机为“湿浊瘀毒,肝肾两虚”,认为肝肾两虚为卵巢癌发病之本,湿浊瘀毒为病机关键。当然,因卵巢癌患者临床常有合并腹水等表现,亦有学者将卵巢癌归属于《金匮要略》水气病范畴,认为“水病则累血”“血不利则为水”,将卵巢癌核心病机概括为肝脾肾三脏功能失调,气血水互结于腹中所致,而脾气虚、肝血虚、肾阳虚是卵巢癌形成的关键因素[46,50]。

3 中医药在卵巢癌治疗中的应用概况

3.1 围手术期——扶正助恢复 《医宗必读》言:“积之成也,正气不足,而后邪气踞之。”卵巢癌发病是邪正交争、正不胜邪的最终结果,临床治疗当以扶正祛邪贯穿始终。手术乃针刀之弊,极易耗伤人体气血阴阳,患者容易元气大伤,扶正尤为重要。徐经世教授亦指出邪毒留伏、正气大虚为卵巢癌术后基本病机[21]。

齐聪教授认为术前应根据卵巢癌患者肝、脾、肾兼证的不同,在采用蛇舌草、半枝莲、藤梨根等抗癌中药的同时予以逍遥丸、补中益气丸、六味地黄丸等“扶正祛邪调阴阳”,有利于提高患者手术耐受性,减少手术并发症和后遗症[51]。针对术后患者多有纳差、腹胀、便秘等肠胃功能失调的症状,当以半夏泻心汤、二陈平胃散、保和丸等“升清降浊理脾胃”以促进患者机体恢复,为后续治疗赢得最佳时机。《黄帝内经》曰:“四时百病,胃气为本。”《卫生宝鉴》载:“养正积自除……令真气实,胃气强,积自消矣。”吴小妹[52]以补气养血的八珍汤为基础方联合中医护理治疗卵巢癌腹腔镜减灭术后患者,积极促进患者胃肠功能恢复。刘华和桂联花[53]采用“通下、消痞、除满”的小承气汤治疗卵巢癌术后腹痛腹胀等“腑气不通”证候,有效促进患者术后胃肠蠕动、改善不适症状。欧玲[54]采取经方桃核承气汤、大黄牡丹汤及厚朴三物汤三方合用,以活血通“闭”解决卵巢癌患者术后伤口疼痛及肛门排气缓慢问题。朱广辉和李杰[55]则指出恶性肿瘤术后主要矛盾在“遗邪内伏”与“气血耗伤”之间,前期以扶正为主,调和脏腑气血;后期以攻邪为重,乘胜抗癌抑瘤。

3.2 化疗期——减毒增疗效 目前手术联合含铂药物化疗仍是卵巢癌患者前期标准治疗方案,但化疗药物多为“热毒”之邪,药性峻烈,易耗气伤津伤血,加之卵巢切除,机体神经内分泌激素等分泌失常,致气机紊乱,阴阳失衡,常伴发恶心呕吐、手足麻木、恶性腹水、骨髓抑制、免疫抑制及铂耐药等系列问题,中医药协同治疗可减毒增效,显著提高卵巢癌患者生命质量。

叶桂《温热论》言:“留得一分津液,便有一分生机。”吴良村教授在卵巢癌化疗期间首重益气养阴生津,选用麦冬、石斛、天花粉、太子参等甘凉濡润之品顾护后天之本[56]。吕静等[57]发现健脾和胃补肾方联合帕洛诺司琼能有效控制卵巢癌化疗引起的恶心呕吐反应。李东华等[58]将卵巢癌TP化疗方案引起的手足麻木、感觉异常等周围神经病变归属于中医“血痹”范畴,临证以黄芪桂枝五物汤加减行气血、通经络,有效保护神经传导速度、防治神经毒性病变。徐林等[59]用温阳利水方联合艾灸治疗卵巢癌腹腔积液,在有效减少患者腹腔积液量的同时,提高了患者外周血中CD3+、CD4+和CD4+/CD8+比值,降低化疗过程中不良反应发生率。方莹等[60]研究发现在化疗基础上辅以温阳益气健脾汤,患者血清肿瘤标志物糖类抗原125(Carbohydrate Antigen 125,CA125)、人附睾蛋白4(Human Epididymis Protein 4,HE4)水平及消化道反应、骨髓抑制发生率均较对照组明显降低。张建丽和崔伟[61]研究证明益气抗癌方可有效减轻化疗引起的骨髓抑制、降低Tim-3、淋巴细胞活化基因3(Lymphocyte Activation Gene-3,LAG-3)及程序性死亡受体-1(Programmed Death-1,PD-1)等与肿瘤免疫逃逸密切相关的免疫检查点,延长卵巢癌患者生存期。许秀灵[62]以益气汤联合参芪扶正注射液治疗卵巢癌化疗期患者,有效增加化疗药物的敏感性,减轻白细胞及血小板降低等不良反应。王春梅和薛晓鸥[63]等研究发现滋阴填精方可通过降低耐药相关蛋白谷胱甘肽转移酶π(Glutathione S-Transferase π,GST-π)及LRP表达逆转卵巢癌顺铂耐药性。相关研究显示淫羊藿、灯盏花、莪术等中草药的提取物有逆转卵巢癌细胞耐药,增加化疗敏感性的作用[64-66]。

3.3 维持治疗期—截断病势,提高生命质量,延长生存期 数据显示约70%晚期卵巢癌患者经手术联合化疗达到完全缓解后3年内会出现复发转移[67]。尽管以贝伐珠单抗为主的抗血管生成药物和奥拉帕利、鲁卡帕利、尼拉帕利等多腺苷二磷酸核糖聚合酶[Poly(ADP-ribose)Polymerase,PARP]抑制剂在卵巢癌维持治疗中发挥着重要作用,但患者5年生存率仍不足40%[68]。卵巢癌化疗结束后3～5年内中医药治疗成为不可或缺的干预措施,以减少复发转移,提高生命质量,延长生存期。

一项卵巢癌预后影响因素分析显示,患者生存期与服中药时间呈正相关,生存期≥3年与生存期<3年的卵巢癌患者相比累计服用中药时间更长,提示中药维持治疗是延长患者生存期的有利因素[69]。王瑞杰和齐聪[51]将验方增免抑瘤颗粒剂用于治疗卵巢癌缓解期患者,可有效提高机体免疫功能,抑制肿瘤细胞增殖,实现带瘤生存。陈小凤等[70]从补肾健脾着手对症取穴,以卵巢三针结合胃五针、阴陵泉三针、肾四针辅以中医药防治生化复发性卵巢癌临床疗效显著。卢雯平临证采用山慈菇、半枝莲、蒲公英、白花蛇舌草等具有抑瘤作用的中草药抗癌消癥,同时结合卵巢癌易发生腹膜、盆腔、肺肝骨脑等器官转移的特点,加以夏枯草、浙贝母、皂角刺、海藻等软坚散结药物,以达“既病防变、已病防传”预防肿瘤转移的效果[28]。吴晓晴等[68]则指出中医药在维持治疗期可缓解PARP抑制剂及抗血管生成药物相关不良反应的作用,如转氨酶升高,肝功能损伤采用茵陈、栀子、垂盆草等清热化湿、疏肝利胆;药物相关性高血压采用夏枯草、菊花、天麻等平肝阳、息内风;骨髓抑制采用当归补血汤、十全大补汤等运化中焦、补益气血。朴炳奎总结在卵巢癌维持治疗期有针对性地交替联用康力欣胶囊、西黄解毒胶囊、参一胶囊、消癌平分散片、软坚消瘤片等中成药可有效改善不良症状、延缓肿瘤进展,培固正气以“先安未受邪之地”[71]。吾师田建辉教授则尤其关注卵巢癌患者精神情志的变化,注重“调神”,擅用甘麦大枣汤、酸枣仁汤、小柴胡汤、龙胆泻肝汤、交泰丸等经方加减顾护心脾、补益肝肾,缓解卵巢患者抑郁、焦虑、失眠等不良情绪,显著提高患者生命质量,增强其抗癌信心[72]。

4 讨论

传承精华,守正创新是国家对中医药发展提出的新时代要求。近年来,随着科学技术的进步和中西医治疗理念的进一步融合,中医理论在认知卵巢癌中的优势得到不断挖掘。“七七”肾衰论、情志致瘤论、体质可调论、腹膜转移三焦论等理论是在整体观念的指导下,把握人体内在功能状态及与外在环境的相适性,注重机体动态变化及个体差异辨证论治的具体体现。现代中医学在传承中医药学术精华的同时,积极结合现代肿瘤学遗传、内分泌、代谢、免疫、激素等微观因子揭示卵巢癌发生发展机制,客观上架起了中西医结合的桥梁。

随着外科手术、化疗、维持治疗、中医药治疗等治疗方式普及化、规范化、常态化,卵巢癌患者综合疗效得以提高,然而临床治疗中仍存在一定的局限性:1)现有治疗策略以消减肿瘤负荷为目的,多针对有形瘤体进行干预,往往忽视卵巢癌患者精神心理因素,调“神”在卵巢癌临床治疗中的重要作用仍需进一步重视。“调神治癌”理论体系的构建与运用,或是突破当前卵巢癌临床预后瓶颈的关键一步;2)近年来,尽管中药汤剂、中药注射液、中成药在治疗卵巢癌方面得到广泛应用,在卵巢癌围手术前、化疗期、后续维持治疗期皆彰显其独特优势,但卵巢癌中医辨证分型尚缺乏统一的最佳方案,中医药治疗卵巢癌的诊疗指南、疗效评价体系亦有待进一步健全完善;3)卵巢癌诊疗需注重防治结合,积极结合中医“治未病”思想及体质学说,形成未病先防、既病防变、术后防复的具有中医特色的卵巢癌综合防治方案,是中医治疗卵巢癌需要攻克的重点方向。

中医药干预可贯穿卵巢癌治疗全过程,广泛运用于卵巢癌预防、治疗、巩固各个阶段,具有多靶点、多途径、多层次的特点。其以独有的药物及用药特点在卵巢癌的治疗中发挥着积极的减毒增效、逆转耐药、预防复发转移等作用,具体机制有待各位同道进一步探索挖掘,以期推进中西医在理论研究和临床实践上防治卵巢癌的深层次结合,实现卵巢癌综合治疗疗效的提高,使患者生存获益。

利益冲突声明:无。