局部枸橼酸抗凝在血浆置换序贯连续性血液透析滤过中的应用探讨

洪虹，范明坤，王梦君，李捷

聊城市人民医院肾内科，山东聊城 252000

合适的抗凝方式是血液净化能够顺利进行的关键。局部枸橼酸抗凝(regional citrate anticoagulated, RCA)具有出血风险低、生物相容性好、代谢相对安全等优点，有报道其还具有抗炎作用[1]，尤其适用于活动性出血或具有出血高风险的患者。近年来，RCA 在各种血液净化模式中得以广泛应用，包括连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy, CRRT）、间歇性血液透析、血浆置换（plasma exchange, PE）等。但在血浆置换中，尤其以新鲜冰冻血浆为置换液时，由于血浆通常用枸橼酸保存，且血浆置换对枸橼酸盐清除率低，导致枸橼酸盐负荷增加，易出现代谢性碱中毒等内环境紊乱，甚至有时需序贯其他透析模式消除残存的枸橼酸盐[2]，限制了RCA 在血浆置换中的广泛应用。但临床不乏出血或出血倾向并需行血浆置换或联合血液透析的患者，本研究回顾了2021 年9 月—2022年8 月在聊城市人民医院肾内科接受局部枸橼酸抗凝行血浆置换及序贯连续性血液透析滤过治疗的患者13 例，通过分析临床资料，探讨该抗凝方式的安全性和有效性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取本院肾内科接受局部枸橼酸抗凝行血浆置换序贯连续性静脉-静脉血液透析滤过（continuous veno-venous hemodialysis filtration,CVVHDF）的患者13 例为研究对象。其中男6 例，女7 例；年龄38～75 岁，平均（56.1±11.1）岁。共行血浆置换59 例次，其中PE 序贯CVVHDF26 例次。13例患者原发病分别为：抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody, ANCA）相关性血管炎7 例，抗肾小球基底膜（glomerular basement membrane, GBM）病3 例，急进性肾炎抗中性粒细胞胞浆抗体及抗肾小球基底膜抗体双阳性2 例，狼疮性肾炎1 例。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：接受血浆置换治疗，且序贯CVVHDF≥1 次；不适宜肝素或低分子肝素抗凝行血液净化，包括有活动性出血、有创操作前后、明显出血倾向（严重血小板减少等）；患者有不同程度的出血或出血倾向，肝功能在正常范围。

排除标准：严重肝功能衰竭者（血浆总胆红素＞100 mmol/L 和/或谷草转氨酶＞500 IU/L 和/或谷丙转氨酶＞500 IU/L）；不可逆的低氧血症者（动脉血氧分压＜60 mmHg）或低血压者（上肢动脉血压＜90/60 mmHg）；高钙血症者（血钙＞2.8 mmol/L）等。

1.3 方法

1.3.1 材料及设备 采用费森尤斯公司生产的Multi-Filtrate CRRT 机。血浆置换均为单重，膜分离器为Plasma Flux P2 dry，血浆置换液均为冰冻新鲜血浆。序贯的血液净化模式为CVVHDF，透析器为Ultraflux AV600S。透析/置换液选用商品化基础液（国药准字 H20080452，规格：4 000 mL/袋），每袋基础液配合5%碳酸氢钠注射液250 mL 同时使用时，钙离子浓度为1.5 mmol/L，钠离子141 mmol/L，碳酸盐35 mmol/L，pH7.40。抗凝血用枸橼酸选用商品化4%枸橼酸钠（国药准字H20045612，规格：200 mL/袋）。补充的钙剂应用10% 葡萄糖酸钙（国药准字H37021227，规格：10 mL/支）。离子测定采用雷度ABL80 FLEX 血气分析仪。

1.3.2 处方及抗凝方法 所有患者均采用留置股/颈内静脉双腔导管，序贯治疗的患者先进行血浆置换，治疗结束序贯CVVHDF。血浆置换量35～40 mL/kg，置换速度15～20 mL/min，血流速度100～130 mL/min。外周补充葡萄糖酸钙，外周游离钙目标值为0.9～1.2 mmol/L，滤器后体外游离钙目标值0.2～0.45 mmol/L。考虑到长时间血液净化对药物清除（如环磷酰胺）的影响，治疗时长设定在10～16 h，根据患者心功能、预设的治疗时长、治疗中置换液量及超滤量，调整血流速在120～180 mL/min。因置换液含钙，CVVHDF 过程中不常规补钙。根据血气分析调整外周补充的碳酸氢钠用量。枸橼酸流量（mL/min）初始为血流量的2.0%～2.5%，此后根据滤器后游离钙水平及外周循环凝血情况调整。

1.4 观察指标

1.4.1 生化指标 观察记录患者在治疗前和治疗过程中（血浆置换30、60、90、120 min 或结束以及序贯血液透析滤过的1、2、6、10、12 h 或结束）的pH 值、血钠、血游离钙及滤器后游离钙、血碳酸氢根以及治疗过程中应用的钙剂、枸橼酸钠、碳酸氢钠等药物的剂量。并检测患者治疗前和治疗结束后24 h 的血浆凝血酶原时间（prothrombin time, PT）、活化的部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time, APTT）、血小板计数和血清游离钙水平。

1.4.2 抗凝有效性监测 治疗结束后对透析器及静脉壶进行凝血分级评估。抗凝有效定义为凝血分级2 级以下。抗凝失败指因体外循环凝血导致不能继续血液净化，需更换透析器或管路或提前终止治疗。

1.4.3 不良反应发生情况 观察记录患者治疗中有无出现口唇、面部、指尖麻木及腹痛、肢体抽搐甚至严重心律失常等低钙血症不良反应。观察治疗后有无出血或原有出血加重等情况。

1.5 统计方法

采用SPSS 19.0 统计学软件进行统计学分析。正态分布的计量资料采用（）表示，治疗前后比较采用t检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血浆置换治疗前后监测指标比较

所有患者血浆置换结束后均出现pH 值、血钠及碳酸氢根水平升高，治疗前后指标显示pH 升高、碳酸氢盐升高，差异有统计学意义（P＜0.05），其余指标差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 PE 治疗前后监测指标比较()

表1 PE 治疗前后监测指标比较()

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2.2 血浆置换序贯血液透析滤过治疗前后监测指标及药物使用情况比较

在序贯血液透析滤过治疗早期（前2 h），部分患者（23.08%，6/26）出现pH 升高，需减少外周碳酸氢盐的补充，加之血浆置换后血浆中枸橼酸盐的蓄积，枸橼酸钠的用量亦需下调。在序贯治疗的2 h后，枸橼酸钠用量开始增加。随治疗时间延长（第6小时），pH 逐步回落或达到稳态，外周枸橼酸钠和对应的碳酸氢盐补充量保持稳定。见表2。

表2 PE 序贯CVVHDF 治疗前后监测指标及药物使用情况比较()

表2 PE 序贯CVVHDF 治疗前后监测指标及药物使用情况比较()

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2.3 抗凝有效性及安全性评价比较

有效性方面：所有治疗例次均按计划完成血浆置换，抗凝有效率为100%。5 例次序贯血液透析滤过因管路或滤器凝血未能完成设定时间治疗，序贯治疗的抗凝有效率为80.77%（21/26）。

安全性方面：所有例次治疗过程中，患者生命体征平稳，未出现严重不良反应。血浆置换治疗7例次（11.86%，7/59）分别出现口周麻木、腹痛及下肢痉挛，均为治疗早期（第1 小时内）出现，加大补钙剂量后症状消失。序贯的血液透析滤过治疗中，患者未出现低钙血症相关症状。所有患者在治疗结束后均未出现因枸橼酸抗凝导致的出血或原有出血加重事件。PE 治疗前和治疗结束后24 h 患者的PT、APTT、血小板计数、血清游离钙水平，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 PE 治疗前和治疗结束后24 hPT、APTT、血小板计数、血钙比较()

表3 PE 治疗前和治疗结束后24 hPT、APTT、血小板计数、血钙比较()

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3 讨论

近年来，RCA 在血液净化领域得到了广泛的应用。2012 年改善全球肾脏病预后组织指南推荐在无枸橼酸禁忌证时，RCA 为急性肾损伤CRRT 的首选抗凝方式[3]。不同的枸橼酸抗凝方案均表明其有良好的耐受性，但不同的治疗模式枸橼酸用量明显不同，所以在保证抗凝效果的同时防止代谢紊乱成为关注的重点[4-6]。新近的一个研究观察了400 例采用枸橼酸抗凝的CVVHDF，仅发现了一些轻微的代谢并发症而无明显临床症状，仅有1 例患者出现枸橼酸过量[7]。但在血浆置换中，RCA 的应用尚无统一的共识。因血浆分离器对枸橼酸及枸橼酸钙螯合物清除较血液透析器少，治疗中低钙血症和枸橼酸蓄积的风险增加[8-9]。且新鲜血浆也含有枸橼酸制剂，进一步加重枸橼酸蓄积风险。而在治疗结束后次日复查患者血钙往往升高，提示出现枸橼酸钙完全代谢后的高钙负荷。有报道在重症患者中，血钙浓度异常是独立预测死亡的危险因素[10]。上述因素都成为RCA 未在血浆置换中广泛开展的原因。但在临床工作中，很多需接受血浆置换治疗的患者存在出血或出血倾向，无法使用肝素抗凝。通过合理的抗凝处方调整和监测，RCA 在血浆置换中的应用日益增多[4，11-12]。

本研究观察了RCA 在血浆置换序贯连续性血液透析滤过中的有效性和安全性。观察发现，将枸橼酸流量控制在血流速的2.0%～2.5%左右，滤器后体外游离钙维持在0.3～0.4 mmol/L，可有效地完成血浆置换和血液透析滤过治疗，和文献报道的数据（滤器后体外游离钙小于0.45 mmol/L）相符[13]。所有患者均未出现严重不良反应，亦未出现枸橼酸抗凝相关的出血或出血加重事件，安全性良好。在RCA 导致的代谢紊乱方面，本研究结果显示，在血浆置换结束时，患者外周血的pH值升高达7.50，较治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05），且持续至序贯血液透析滤过的早期（前2 h 外周血pH 仍为7.48），需要减少甚至停止补充碳酸氢钠。在序贯血液透析滤过的6 h 后，外周血pH（7.44）回落，反映了RCA 导致的代谢性碱中毒是短暂的，经过及时调整可纠正[14]。尤其在序贯的血液透析滤过治疗早期（前4 h），需加强内环境的监测频率（每0.5～1 小时），及时调整碳酸氢盐和抗凝用枸橼酸钠的剂量。后续的治疗内环境逐步趋于稳态，血流速恒定情况下，每4～6 小时监测血气分析以调整枸橼酸钠流速和电解质水平，治疗结束时内环境稳定，未出现枸橼酸蓄积。符合文献观察到的长达42 h 的连续性血液透析治疗中应用枸橼酸抗凝，每6 小时监测血气以调整参数设置，可有效避免内环境紊乱[15]。另外，本研究观察到血浆置换治疗前和治疗结束后24 h 的血清游离钙水平无明显变化，未出现枸橼酸完全代谢后导致的高钙负荷，考虑与部分患者序贯血液透析滤过，体外清除了部分螯合的枸橼酸钙有关，我们也会继续扩大样本量进一步观察验证。

综上所述，RCA 行血浆置换安全有效，对于因病情需要联合血液透析治疗的患者，序贯的透析治疗可减轻枸橼酸钙代谢后的高钙负荷，维持体内环境稳定。由于两种血液净化模式的置换液和透析器的种类不同，两种治疗模式衔接期，需注意监测内环境变化，及时调整碳酸氢盐和枸橼酸用量。因本研究为单中心研究，例数较少，治疗过程中对内环境变化的监测频率及治疗参数调整尚需大规模验证。