阿尔茨海默病临床前期的MRI及PET研究进展

［摘要］ 阿尔茨海默病（AD）是老年人最常见的进行性神经退行性疾病，目前尚无有效的靶向药物。药物临床试验失败的原因可能是在疾病阶段采取干预措施为时已晚，故AD临床前期的识别诊断尤为重要。主观认知下降（SCD）和遗忘型轻度认知障碍（aMCI）被认为是AD的临床前期阶段，探讨SCD及aMCI相关生物标志物有助于了解AD的早期病理机制并延缓其进展。MRI及PET技术作为无创脑成像技术，可提供脑解剖结构和功能信息，已成功用于疾病的早期检测。就AD背景下SCD及aMCI的主要MRI及PET特征和关键发现进行综述。

［关键词］ 主观认知下降；遗忘型轻度认知障碍；阿尔茨海默病；磁共振成像；正电子发射计算机体层成像

DOI：10.3969/j.issn.1672-0512.2024.04.025

［基金项目］ 国家自然科学基金面上项目（82074537）；黑龙江省自然科学基金项目（LH2020H103）；哈尔滨市科技创新人才优秀学科带头人基金（2016RAXYJ096）；黑龙江中医药大学科研基金（2019MS

03）；黑龙江省中医管理局课题（ZYW2022-088）。

［通信作者］ 李晓陵，Email：495412857@qq.com。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）严重威胁着老年人的健康，给家庭和社会带来了巨大的经济负担。目前全世界约2 400万AD患者，且患病率呈逐年增长趋势，预计到2050年将增加4倍［1］，故早期识别AD的临床前期阶段至关重要。AD的发展可能经历了从主观认知下降（subjective cognitive decline，SCD）到轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）的连续过程［2］。SCD被认为是MCI的前期阶段，该概念由Jessen等［3］在2014年正式提出，其将SCD定义为患者主诉与过去相比有明显的记忆力下降，但常规神经心理测试在正常范围。遗忘型轻度认知障碍（amnestic mild cognitive impairment，aMCI）是MCI的一种亚型，患者认知状态介于SCD和AD中间，以记忆衰退为特征，进展为AD的可能性很高［4-5］。SCD和aMCI的准确定义及其在不同临床环境中的诊断一直存在争议。PET敏感度较高，MRI特异度和软组织对比度较高，两者均可检测早期脑解剖结构和功能改变，已广泛应用于AD临床前期研究中。但目前有关AD临床前期影像学表现的报道较少，故笔者系统梳理了有关MRI与PET技术在SCD和aMCI中的应用研究，以期为AD的早期诊断、早期干预及疗效评估提供影像学依据。

1" SCD及aMCI的脑结构影像研究

1.1" SCD和aMCI的脑灰质改变

结构MRI主要通过测量皮质体积反映其大脑形态学变化，随着AD的进展，SCD、aMCI皮质体积会发生萎缩。aMCI和SCD在内侧颞叶、额颞叶区的灰质体积减少模式相似，且灰质体积减少程度与记忆抱怨及行为缺陷程度有关［6］。大量研究表明，SCD患者常出现与AD类似的异常影像学生物标志物，尤其是在海马和内嗅皮质，且该结构与记忆功能相关［7-9］。aMCI患者除海马及内嗅皮质发生萎缩外，额叶、颞叶和顶叶皮质等多个大脑区域也显示灰质体积明显减少，这些发现可将aMCI与SCD及健康衰老人群区分开［10-11］。而荟萃分析发现，aMCI患者的杏仁核、直回和颞极/颞上沟等皮质下区域的灰质明显萎缩［12］，文献报道出现的差异性可能与诊断标准不统一相关。海马是记忆系统的重要组成部分，海马萎缩是诊断AD最有效和最广泛应用的生物标志物之一，基于神经病理学数据显示海马各亚区在AD进展过程中受累情况不一致［13-14］。有研究表明，与正常对照组相比，SCD患者海马分子层、齿状回、左侧CA3区、CA4区、杏仁核过渡区及双侧海马尾体积减少，aMCI患者海马下托、前下托、旁下托、分子层、齿状回、CA1区、CA3区、CA4区、海马伞、杏仁核过渡区及双侧海马尾亚区体积显著减少；海马各亚区变化趋势进一步表明，随着疾病的进展，海马分子层、齿状回、CA4亚区体积呈明显萎缩模式［15-16］。

1.2" SCD和aMCI的脑白质改变

DTI是一种检测白质微观结构完整性的影像学方法，包括平均扩散率（mean diffusivity，MD）和各向异性分数（factional anisotropy，FA）2个常用参数。脑组织损伤通常伴MD增加和FA降低，故DTI有助于了解患者出现的特定体征和症状［17］。与正常对照组相比，SCD组在脾后皮质、后扣带皮质和颞中回皮质下白质束中MD较高，在放射冠前、上、下纵束和胼胝体压部FA降低［18-19］。随着病情进展，病变范围逐渐扩大，aMCI患者左侧额上回FA明显降低，颞极和下颞叶、左侧前扣带回、胼胝体膝部、左侧额上回和双侧放射冠MD显著增加［19-21］。表明SCD的DTI指标介于健康人和aMCI之间，与健康对照组相比，aMCI组表现为多个区域白质束完整性受损，包括左侧丘脑前辐射、右侧皮质脊髓束和左侧扣带回，而SCD组左侧扣带回呈弥漫性改变，aMCI组左侧扣带回MD与情景记忆呈负相关，右侧皮质脊髓束FA与执行功能呈负相关，而与SCD组无明显相关性，进一步说明可能在SCD患者出现客观认知功能障碍之前，就可检测到白质完整性改变［22］。

2" SCD和aMCI的fMRI研究

静息态fMRI主要用于研究神经功能网络在不同脑区间的相互关系，以探索与认知相关的神经生理机制，其数据分析方法包括脑局部自发活动、脑网络及功能连接分析。研究表明，SCD患者双侧顶下小叶，右枕中、下回，右颞上回和右小脑后叶脑自发活动增强［23］。aMCI患者后扣带回、海马区和海马旁的活动减少，而后扣带回活动减少在AD患者中进一步扩大［24］。默认模式网络（default mode network，DMN）、显著性网络和执行控制网络改变，可作为发现AD早期的敏感神经影像学标志物［25］。DMN被认为是AD早期最先累及的功能子网，包括内侧前额叶皮质、后扣带回、内侧颞叶区和外侧颞顶区［26］。Wang等［27］研究显示，与正常对照组相比，SCD受试者在躯体运动和视觉网络中分离出的子图中心度减少，aMCI受试者在额顶叶控制、背侧注意、边缘和DMN中的中心度均有减少；表明早在SCD时，主神经网络已受损，且局部联想网络也开始损伤，而在aMCI中，联想网络损伤从局部扩展到全局，初级网络的代偿机制被激活。

DMN功能连接改变被认为是AD的影像学标志物［28］。后扣带回、楔前叶在DMN中至关重要，也是AD最易累及的脑区［29-30］。研究表明，SCD患者的后扣带回与楔前叶功能连接显著降低，但aMCI患者后扣带回与楔前叶之间未发现功能连接改变，这可能是SCD患者的特征性改变［31］。越来越多的研究表明，SCD患者脑功能连接特征主要分布在前额叶皮质、顶叶皮质和皮质下区域，与DMN和额顶任务控制网络相对应［32-34］。而aMCI患者脑连接的差异主要分布在内侧颞叶，说明SCD患者比aMCI患者的前额叶皮质功能网络更易出现异常［35］。此外，aMCI的特征是背侧注意网络和中央执行网络静息态功能连接增加，这一发现被认为是aMCI向AD进展的预测指标［36］。

3" SCD和aMCI的PET研究

PET技术是检测脑内蛋白沉积的无创手段。淀粉样斑块（如Aβ或Tau蛋白）是AD的特异性标志物。有研究表明，在AD临床前期患者中，可检测到Aβ积累先开始于楔前叶、内侧眶额皮质和后扣带回，即DMN的几个核心区域［37］；另有研究表明，淀粉样蛋白沉积首先出现在SCD患者中［38］，而aMCI患者的蛋白沉积主要发生在额顶叶及楔前叶，可能反映认知功能的进一步降低［39］。SCD向AD进展主要与内嗅皮质的Tau蛋白负荷增加相关［40］。

葡萄糖代谢是反映认知功能变化的敏感指标［41］。18F-脱氧葡萄糖（18F-FDG）可评估脑代谢，是公认的认知功能障碍生物标志物。已有研究利用18F-FDG PET技术提出AD相关的代谢模式，其特征是DMN、顶颞关联区、后扣带回、楔前叶葡萄糖代谢降低［42］。顶叶、颞叶区葡萄糖低代谢是预测认知能力下降的神经影像学生物标志物，其发生在AD数年前的病理生理过程中［43］。基于ROI和体素的分析方法对SCD患者进行研究，结果显示右侧楔前叶葡萄糖代谢降低及右侧颞叶葡萄糖代谢增加为SCD显著特征，且记忆衰退与右侧楔前叶葡萄糖代谢降低有关［44］。近期研究表明，SCD患者右侧颞中回葡萄糖代谢降低为其主要特征，且在认知连续体中逐渐下降，这可帮助区分正常与其他认知阶段患者［45］。SCD患者脑葡萄糖代谢已发生有限的变化，低代谢区域逐渐扩散，并伴认知变化。aMCI患者额顶叶及楔前叶FDG摄入量减少，葡萄糖代谢降低［46］。aMCI病程长，以内侧颞叶局灶性病变为特征，普遍存在内侧颞叶葡萄糖低代谢，其中部分受试者内侧颞叶葡萄糖低代谢可延伸至额边缘区域［47］，与SCD和对照组相比，aMCI的皮质糖代谢显著降低［8］。

综上所述，SCD及aMCI在进展至AD前会经过特定脑区萎缩、脑功能改变、病理性生物标志物、脑葡萄糖代谢降低的生理病理过程。且在AD背景下，SCD及aMCI中AD特征区域可能存在易感性，也验证了SCD与aMCI所致AD具有相似脑改变模式的观点。神经影像技术，尤其是多模态神经影像技术，在识别与SCD及aMCI相关的潜在病理改变、提高诊断准确性等方面具有巨大潜力。在aMCI和SCD的临床诊断中，除了海马结构模式被推荐用于临床诊断之外，功能模式、病理性标志物及葡萄糖代谢在诊断中也具有一定潜力，在以后的工作中需应用多模态研究，克服单一模式上的局限性。关于SCD及aMCI多数研究结果出现差异的原因，可归结于组间差异性大、纳入标准不统一、样本量不同等问题。SCD缺少通用的定义（如主观记忆下降、主观认知障碍、主观认识抱怨），有些研究是在SCD概念框架发表之前进行的，故使各研究结果复杂化，缺少可比性。未来应扩大样本量，并结合更先进的成像建模方法（如人工智能），增加纵向研究的数量，并在纵向研究设计中注意SCD的萎缩模式与aMCI的联系，突出其临床实用性。

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（收稿日期" 2023-04-22）