二叶主动脉瓣的分型与临床意义

基金项目：南京医科大学姑苏学院科研项目基金（GSKY20220407）

通信作者：杨娅，E-mail：echoyangya99@163.com

【摘要】二叶主动脉瓣（BAV）是成人最常见的先天性心脏瓣膜疾病，具有复杂的遗传因素与异质性的表型和临床结局。目前存在的BAV的分型系统众多且标准不一。现对BAV的分型系统做一总结，并分析不同亚型的临床意义，以期完善对BAV的认知，有利于个体化危险分层和疾病管理。

【关键词】二叶主动脉瓣；主动脉瓣狭窄；主动脉瓣反流；主动脉扩张

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.06.002

Classification and Clinical Significance of Bicuspid Aortic Valve

LIU Yaliang，ZHANG Jing，GOU Zhongshan，HUANG Qingxia，YANG Ya

（Department of Cardiovascular Medicine，Suzhou Hospital Affiliated to Nanjing Medical University，Suzhou 215008，Jiangsu，China）

【Abstract】Bicuspid aortic valve（BAV） is the most common congenital heart valve disease in adults，with complex genetic factors and heterogeneous phenotypic and clinical outcomes.There are many BAV classification systems in existence，and the standards are different.This article summarizes the classification systems of BAV and analyzes the clinical significance of different subtypes in order to improve the cognition of BAV，which is conducive to individualized risk stratification and disease management.

【Keywords】Bicuspid aortic valve;Aortic stenosis;Aortic regurgitation;Aortic dilatation

二叶主动脉瓣（bicuspid aortic valve，BAV）是最常见的先天性心脏瓣膜疾病，发病率为0.5%～2.0%，且具有明显的性别差异（男：女≈3：1），约9%的病例存在遗传基础［1］。BAV的遗传机制复杂，研究［2］表明表型的异质性与遗传相关。临床研究报道了不同表型的散发病例具有不同的临床表现，同时也影响治疗决策。为了更好地识别与管理该疾病，本综述将汇总归纳BAV的分型系统，并阐述不同亚型的临床意义。

1" BAV的分型系统

1.1" 传统分型

正常的主动脉瓣由三个呈半月形且大小较为均一的瓣叶构成，根据它们与冠状动脉（coronary artery，CA）开口的对应关系可分为左、右和无冠瓣，而BAV的典型特征是主动脉瓣的异常发育或融合，导致只有两个功能性瓣叶［3］。既往的研究调查发现，在使用不同研究方法的情况下（如超声心动图、CT或病理标本），BAV的命名各有不同。

20世纪Roberts［4］基于尸检报告提出根据瓣叶的位置将BAV分为前-后型或左-右型，即两个功能性瓣叶在大动脉短轴切面呈前后或左右排列，同时探讨了融合嵴的存在。Angelini等［5］在前人研究的基础上描述了窦和小叶间三角的数量。Sabet等［6］则将BAV分为左-右冠瓣融合型（L-R型）、右-无冠瓣融合型（R-N型）和左-无冠瓣融合型（L-N型），并注意到了瓣叶的对称性。其他BAV分型如Brandenburg等［7］提出的钟面命名，Schaefer等［8］分别用数字（1、2或3）和字母（N、A或E）来定义瓣叶形态和主动脉根部形状的综合表型分类，Kang等［9］提出复杂的5种BAV表型和4种主动脉表型，Sun等［10］提出简洁的二分法。Jilaihawi等［11］基于双斜轴横截面CT图像和体积渲染图像的瓣膜形态提出了崭新的经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）定向分类，将BAV具体分为功能性二叶瓣、带嵴二叶瓣和无嵴二叶瓣。此外，还有研究者使用了之前分类的组合并增加了新的类别，如Murphy等［12］提出了钟面朝向结合Sievers分型，通过心脏磁共振增加了对部分瓣叶融合和偏心小叶的观测。

然而，上述分型系统未凝炼成包括形态学（嵴的数量、瓣叶或嵴的空间位置）和瓣膜功能在内的简明、易适用的分类和编码，因此应用并不广泛。

1.2" Sievers分型

2007年Sievers等［13］对304例BAV患者的手术标本进行观察，按照融合嵴的数量、瓣叶或嵴的空间位置及瓣膜的功能状态这3个特征系统分类，分为3种主要类型：0型（无嵴）、1型（1个嵴）和2型（2个嵴）。1型最常见，约占90%，包括3种亚型：L-R型、R-N型和L-N型，以L-R型多见。表型患病率有种族差异，如Kong等［14］在欧洲和亚洲两个大型BAV患者队列中发现，与亚洲人相比，0型在欧洲人中更常见，而患有BAV的亚洲人比欧洲人更频繁地表现出1型BAV（R-N型）。从手术角度来看，Sievers分型有利于更好地定义BAV，改善治疗策略，因此在很长时间里被广泛使用。

1.3" 2021年国际共识分型

既往众多的BAV分型系统存在固有局限性，在临床实践中也易造成混乱，最近的国际共识［15］推出了一种新分型。新分型中的3个关键组成部分包括BAV类型、融合型BAV的对称性和主动脉扩张的定义。从瓣膜角度看，先天性BAV有3种主要表型表达：融合型BAV、二窦型BAV、部分融合型BAV。从主动脉扩张的角度来看，该病有3种主要表型表达：升主动脉扩张型、主动脉根部扩张型、弥漫性扩张型。

1.3.1" BAV的瓣膜类型

BAV最常见的类型是融合型，占病例的90%～95%［6，16］，特征是在3个可分辨的主动脉窦内，其中两个瓣叶融合并产生两个大小和形状不同的功能瓣叶。两个瓣叶的融合区域称为融合嵴，通常有十分重要的临床意义，在大型国际BAV多中心登记处的回顾性研究［17］证实了嵴的存在和位置与主动脉瓣功能障碍和主动脉扩张或主动脉夹层的风险显著相关。融合型中有3种特异性表型：L-R型（70%～80%）、R-N型（20%～30%）和L-N型（3%～6%）（图1）。

新分型同时评估了融合型BAV的对称性，由非融合瓣叶的连接点之间的角度（连合角）定义（图2），最近已成为单纯主动脉瓣反流（aortic regurgitation，AR）的BAV修复规划和性能的一个重要评估指标［18-19］。非融合瓣叶的连合角为160°～180°，2个功能瓣叶尺寸接近，单对合线为直线或近似直线，则定义为对称，此时可尝试主动脉瓣成形术。随着连合角减小到140°～159°时，BAV变得不太对称。当连合角为120°～139°则为极不对称，更接近三叶瓣的形态，这在技术上使修复手术更具挑战性。非常不对称的瓣膜可能表现为融合瓣叶的自由边缘在融合嵴水平回缩，这种回缩可能导致瓣膜反流。术前用经胸超声心动图（transthoracic echocardiography，TTE）测量非融合瓣叶连合角有助于外科医生拟定修复计划。

二窦型BAV并不常见，占5%～7%［6，16］。它表明只有两个主动脉瓣窦和两个大小、形状大致相同的瓣叶，每个瓣叶占据180°，从而形成了一个无融合嵴和具有180°连合角的二窦-二瓣型。通常很难确定是哪两个瓣叶合并，但在大动脉短轴切面，瓣叶是左-右型或是前-后型还是明显的。左-右型BAV各有1支CA起自各瓣窦，而前-后型可能各有1支CA起自各瓣窦或2支CA起自前窦（图3）。

部分融合型BAV最近才被发现，该型不易被TTE识别，在高分辨率成像技术下（如CT、心脏磁共振）可被部分识别，患病率未知［20］。部分融合型BAV的外观为典型的三叶主动脉瓣，但在手术检查或高分辨率成像中，在连接处的基底部有小于50%的瓣叶融合，形成一个“迷你融合嵴”（图4）。对于部分融合型BAV的识别和进一步研究是很重要的，因为部分融合型BAV常在主动脉扩张患者的手术过程中被发现。这种部分融合型BAV导致主动脉血流的改变，包括血流偏心性增加和涡流增加［21］，这可能部分解释了主动脉扩张的高发病率。

1.3.2" 主动脉扩张的类型

最近认为BAV是一种复杂的瓣膜-主动脉病，主要的临床表现为胸主动脉扩张，发生在约40%的患者中。在表观正常人群中的影像学研究［22-24］发现，年龄、体型（最常表现为体表面积）、男性与胸主动脉直径呈正比。这些研究表明，当主动脉直径超过正常值的95%或计算的Z值超过+2.0时，则定义为主动脉扩张。

新分型将主动脉扩张分为3种类型。（1）升主动脉扩张型：是管状升主动脉的优先扩张，也可有根部扩张，但升主动脉扩张占优势，约占BAV主动脉疾病的70%；（2）主动脉根部扩张型：扩张主要位于主动脉根部，也可有升部扩张，约占病例的20%；（3）弥漫性扩张型：存在根部和升主动脉显著扩张，或升主动脉和弓部显著扩张。通常情况下，升主动脉扩张型多见于老年患者，而主动脉根部扩张型多见于年轻男性；此外，在升主动脉扩张型中，主动脉尺寸被证明与主动脉瓣狭窄（aortic stenosis，AS）的严重程度成正比，提示血流动力学改变是致病原因，但在主动脉根部扩张型中，AS无影响［25］。

1.3.3" 优势与局限

与Sievers分型相比，2021年国际共识新分型系统具有以下优势：（1）具有语言直观性；（2）基本定义了所有BAV的表型，如无融合嵴型、部分融合型；（3）增加了对融合型BAV对称性的评估，这对于规划BAV修复手术至关重要；（4）识别了BAV主动脉疾病的表型；（5）纠正了之前将单叶主动脉瓣归纳为BAV的错误认知；（6）是一种基于影像学、解剖病理学、手术-功能病理学，且和临床关联的表型分类，有利于在多学科中建立起共同语言。目前，新分型是较全面的BAV分类系统，但缺乏相关的临床对照性研究，个别表型通过影像学技术难以识别，应用较困难。

2" BAV的诊断

TTE在临床实践中常用于识别BAV瓣膜表型和功能、测量胸主动脉、排除其他主动脉畸形以及评估感染性心内膜炎和主动脉等并发症的一线诊断技术。然而，广泛钙化的瓣膜、瓣膜的可视化不良或远端升主动脉成像困难限制了TTE的应用。其他成像技术，如CT或心脏磁共振可解决这些难题［26］。CT的主要优点是具有良好的空间分辨率，可较准确地评估主动脉瓣的形态、钙化和升主动脉内径。心脏磁共振通过其功能特性和血流模式，表现出升主动脉的解剖学成像到动态成像的独特优势。

3" 遗传机制

BAV瓣叶融合类型被认为是最可能由遗传决定的，不同分子途径的异常导致不同胚胎发育期的瓣膜形态缺陷。Fernández等［27］在动物模型的研究中发现R-N型和L-R型分别由心内膜垫和流出道间隔形成缺陷导致，进一步认为R-N型BAV可能依赖于加剧的上皮-间充质转化，而L-R型可能是由于神经嵴细胞的扭曲行为引起的，这得到了Grewal等［28］的支持。目前表型的遗传机制尚不确切。

4" 临床意义

研究表明，BAV的CA变异发生率较高，最常见的是右CA的异常起源。左CA优势在BAV患者中比在三叶瓣患者中更常见，且在无嵴L-R型BAV中更常见［29］。BAV患者的CA开口位置通常较高，Koenraadt等［30］还发现CA的高位开口同样在L-R型中更常见。迄今为止，关于BAV患者CA解剖变异的数据较少，但了解其CA变异在临床上至关重要，有利于临床医生制定手术规划。

BAV表型与瓣膜功能障碍和主动脉扩张模式之间也存在显著关联。BAV最常见的瓣膜功能障碍包括AS和AR。在儿童及青少年中，中重度的AS或AR最常见于R-N型患者，而L-R型绝大多数与主动脉缩窄相关［31］，因此，R-N型BAV患者可能在儿童期就需手术干预［32］。不同的是，Thanassoulis等［33］在成人研究中发现与AS有关的表型更多的是L-R型，此型也显示了主动脉快速扩张的风险增加。而一项关于表型与瓣膜功能障碍的meta分析显示，L-R型BAV患者更易发生AR，而R-N型BAV患者发生AS的可能性更高［34］。

在主动脉病变方面，BAV最常见的L-R型与主动脉瓣环和窦部的尺寸增加有关，相反，R-N型BAV与更远端的主动脉病变相关，局限于升主动脉远端和主动脉弓近端［35-38］。关于瓣膜亚型和主动脉扩张模式的关联有两种猜想，一种猜想［39］认为，主动脉瓣和升主动脉的共同胚胎起源可能解释了BAV与不同类型的主动脉病变的关联；另一种猜想［38］则认为，主动脉形态的差异可能是由不同BAV瓣叶融合模式下的跨瓣血流模式造成，复杂的四维心脏磁共振血流成像证明了这种观点。

BAV及其主动脉病变尚无确切有效的药物治疗。BAV患者瓣膜或主动脉病发展到后期仍需外科手术干预。近年来，鉴于TAVR在低风险患者中的积极结果，TAVR在治疗严重BAV瓣膜狭窄方面也变得更加普遍。有专家建议，考虑到BAV复合体的最窄尺寸和最高阻力，建议在环面以上4 mm的位置安装瓣膜。最近的文献［40］报道，与三叶瓣相比，BAV瓣环尺寸较大且呈不对称的椭圆形，这种解剖结构会导致TAVR瓣膜的环形支架呈偏心或不完全扩张状态，从而增加瓣膜应力并损害瓣膜活动，降低TAVR瓣膜的耐久性，这些变化在自膨式瓣膜中比球囊扩张式瓣膜更明显。Kusner等［41］将3个理想化主动脉解剖结构（三叶瓣、Sievers分型0型BAV、Sievers分型1型BAV）的TAVR进行了有限元模拟，发现TAVR在Sievers分型 1型 BAV中呈显著不对称形态，而这种情况在Sievers分型 0 型BAV中最不明显，进一步证实了BAV表型结构可能影响TAVR的效果及安全性。Yoon等［42］证明了BAV形态对TAVR结果的影响，这项研究跟踪了1 034例在不同中心接受新一代TAVR设备的BAV患者，钙化嵴和过量瓣叶钙化被确定与死亡率增加相关。同时，具有这两种特征的患者也更易出现主动脉根部损伤，且在TAVR术后出现更严重的瓣周反流。

5" 小结与展望

BAV具有异质性的表型，与患者的临床表现和治疗决策之间存在潜在联系。既往众多BAV分型系统应用并不广泛，最近提出的国际共识新分型有望成为通用的科学分类，用于深入研究表型遗传和临床意义，从而更好地指导临床决策。

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收稿日期：2023-06-07

基金项目：国家自然科学基金地区科学基金项目（82060907）

通信作者：阿布都乃比·麦麦提艾力，E-mail：docnebi526@163.com

青年女性患者心脏瓣膜的选择

多力昆·木台力甫 阿布都赛米·艾尼 阿布都乃比·麦麦提艾力

【摘要】心脏瓣膜置换术后的青年女性患者在围产期有较高的母婴不良事件发生率，其中机械瓣膜置换术后母婴不良事件的发生率更高，主要与抗凝治疗和机械瓣膜本身易致血栓形成特性有关。由于生物瓣膜衰败，其长期耐久性有限，生物瓣膜置换术后青年女性将可能面临再次手术，因此在这些青年女性中选择生物瓣膜存在争议。现围绕机械瓣膜术后孕妇抗凝治疗、围产期的各种不良事件、新型瓣膜、新型换瓣技术等方面做一综述，为有生育需求的青年女性患者在瓣膜选择方面提供理论基础。

【关键词】人工心脏瓣膜；孕妇；抗凝药物；心脏瓣膜疾病

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.06.003

Choice of Heart Valve in Young Female Patients

Duolikun·Mutailifu1，Abudusaimi·Aini1，Abudunaibi·Maimaitiaili2

（1.The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830054，Xinjiang，China；2.Department of Cardiac Surgery，The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830054，Xinjiang，China）

【Abstract】Young female with prosthetic heart valves are associated with an increased risk of maternal or fetal/neonatal adverse events during perinatal period，particularly pregnant women with mechanical valves are associated with a higher risk of adverse events，primarily due to anticoagulant therapy and the inherent thrombogenic nature of mechanical valves.Young female with bioprosthetic valves will face reoperation due to bioprosthetic valve deterioration and its limited long-term durability，the choice for bioprosthetic heart valves in these young female is not indisputable.In this article，we reviewed the anticoagulant management for pregnant women after mechanical valve replacement，various adverse events during pregnancy，new generation prosthetic valves，and new valve replacement techniques，which provides a theoretical basis for the choice of valve replacement for young female with pregnancy wish.

【Keywords】Prosthetic heart valve；Gravida；Anticoagulant drug；Valvular heart disease

在孕妇中心脏瓣膜疾病患者不在少数，美国一项观察性研究［1］结果显示孕妇合并心脏瓣膜疾病患者约占0.18%，对于此类患者若不适合行心脏瓣膜修复术而需行心脏瓣膜置换术时，选择瓣膜类型是个困难的问题。机械瓣膜具有耐用、远期再次手术率低等优点［2］，但患者需终生接受抗凝治疗，而且瓣膜处可出现血流动力学改变，有较高的远期血栓及出血风险，术后机械瓣膜开闭声音可造成一定的心理负担。机械瓣膜置换术后抗凝药物对孕产妇围产期的影响十分突出，针对机械瓣膜置换术后的孕妇，不管使用何种抗凝药物都要面临一定的风险，如孕产妇围产期出血、血栓形成、胚胎/胎儿出血、胚胎/胎儿畸形等，若同时考虑到母婴双方的安全性，目前为止没有一个安全有效的抗凝治疗方案［2-4］。生物瓣膜置换术后无需接受终生抗凝治疗，血栓及出血相关风险较低，但一定时间后可出现瓣膜退行性病变，面临再次手术的问题［5-6］。与生物瓣膜相比，机械瓣膜在分娩后近期出现不良事件的发生率更高［7-8］。

现主要讨论机械瓣膜和生物瓣膜在孕妇中的应用以及面临的问题，从新型瓣膜、新型换瓣技术等方面讨论青年女性患者选择机械瓣膜和生物瓣膜的利弊。

1" 机械瓣膜在孕妇中的应用

1.1" 机械瓣膜置换术后孕妇抗凝治疗

机械瓣膜置换术后常用的抗凝药物主要有维生素K拮抗剂（华法林）、肝素（包括低分子肝素、普通肝素）和新型口服抗凝药物（如利伐沙班、达比加群、阿哌沙班、依多沙班等）。妊娠时的高凝状态及机械瓣膜置换术，可致孕妇血栓形成风险增加。对机械瓣膜置换术后孕妇而言，服用维生素K拮抗剂类抗凝药物的孕妇相关并发症的发生率最小，但维生素K拮抗剂可通过胎盘屏障，增加胚胎/胎儿畸形、胚胎/胎儿出血、产后孕妇出血等事件的风险［9］。尽管欧美指南及中国专家共识提出孕期抗凝方案（表1）［2，10-12］，但均无足够证据证明口服抗凝药物同时具有有效性和安全性［10，13］。

肝素分子量为13 000～15 000，不能通过胎盘屏障，普通肝素不会出现在母乳中（低分子肝素在母乳中可低浓度出现），所以肝素类药物对胎儿及婴儿均安全（图1）。但孕妇长期应用肝素较普通人短期应用更复杂，因肝素主要经肾脏排出，随着孕周肾脏清除率的变化，孕妇需调整药物剂量，且在机械瓣膜置换术后患者中使用低分子肝素与更多的血栓事件相关［3，14］。

与华法林相比，新型口服抗凝药物具有无需密切监测凝血功能、与其他药物和食物相互作用更少、颅内出血风险更低、血药浓度数小时内即可达到治疗水平等优点［15］。但新型口服抗凝药物可通过胎盘屏障，且在机械瓣膜置换术后患者中与较多的出血/血栓事件相关，目前不建议在妊娠期使用新型口服抗凝药物。2020 ACC/AHA指南［10］和2021 ESC/EACTS指南指出机械瓣膜置换术后患者不建议使用新型口服抗凝药物（ⅢB类）。

表1" 欧美指南和中国专家共识对育龄妇女的瓣膜选择和机械瓣膜置换术后孕期抗凝方案意见

指南瓣膜选择抗凝方案

ACC/AHA指南［10］在需瓣膜置换的育龄妇女中，建议使用生物瓣膜华法林用量≤5 mg/d的机械瓣膜置换术后孕妇，在与患者讨论风险和获益后，建议整个孕期继续使用华法林（Ⅱa类B-NR）

华法林用量＞5 mg/d的机械瓣膜置换术后孕妇，建议在孕早期使用低分子肝素（给药后4～6 h的抗Xa水平为0.8～1.2 U/mL）至少2次/d，然后在孕中期和孕晚期使用华法林（Ⅱa类B-NR）

ESC/EACTS指南［2］在需瓣膜置换的育龄妇女中，建议使用生物瓣膜华法林需要量＜5 mg/d的患者中，建议整个孕期继续用华法林，分娩前更换为普通肝素

华法林需要量≥5 mg/d的患者中，建议在孕早期使用低分子肝素，并进行严格的抗Xa监测（主动脉瓣置换：0.8～1.2 U/mL；二尖瓣置换：1.0～1.2 U/mL），孕中晚期使用华法林，分娩前改为普通肝素

中国专家共识［11-12］结合患者情况考虑，未给出确定的选择在华法林服用剂量≤5 mg/d就可使INR达标的情况下，流产、出血、胎儿致畸等风险较低，认为整个妊娠期间使用华法林抗凝是可行的（Ⅱa类B-NR）

当华法林服用剂量＞5 mg/d时，建议在妊娠早期剂量调整并使用低分子肝素达标（给药4～6 h后抗Ⅹa水平为 0.8～1.2 U/mL），同时在妊娠中晚期继续使用华法林抗凝（Ⅱa类B-NR）" 注：推荐级别（Ⅰ类：推荐；Ⅱa类：应该考虑；Ⅱb类：可以考虑；Ⅲ类：不推荐），证据水平（A：高质量证据，多个随机对照研究；B-R：中等质量证据，1个或多个随机对照研究或荟萃分析；B-NR：中等质量证据，1个或多个非随机化研究、观察性研究；C：专家一致的意见和/或小规模临床研究）。INR，国际标准化比值；抗Xa，抗凝血因子Xa。

1.2" 围产期的各种并发症

1.2.1" 心血管相关并发症

心脏瓣膜置换术后心力衰竭、心律失常可能与孕期血流动力学改变、生物瓣膜退化等因素有关，血栓栓塞相关并发症常发生于围产期抗凝药物减量或停用时。机械瓣膜置换术后患者血栓、出血发生率明显高于生物瓣膜置换术后患者，相关研究［8］表明机械瓣膜置换术后孕妇颅内出血与应用抗凝药物有关。

1.2.2" 母婴相关并发症

母婴相关并发症包括流产、早产、剖宫产（机械瓣膜置换术后孕妇剖宫产率明显增高）、产后出血及血栓形成、胎儿畸形、出生低体重儿等。这些并发症更易发生在机械瓣膜置换术后患者中，与长期接受抗凝治疗有关［16］。孕早期用维生素K拮抗剂，无论是哪种剂量，均可增加流产和孕晚期胎儿死亡风险。有报道［3，17］称孕期口服华法林与胎儿颅内出血、内脏出血、产后出血及产后贫血有关，也是抗凝治疗的间接并发症。

1.3" 新型机械瓣膜On-X瓣膜

On-X瓣膜是以纯热解炭为材料的机械双叶瓣膜，是唯一获得美国食品药品监督管理局批准的可降低国际标准化比值（international normalized ratio，INR）（On-X瓣膜在主动脉瓣位置时，INR：1.5～2.0）的机械瓣膜。On-X瓣膜在植入主动脉瓣后，与标准华法林治疗（INR：2.0～3.0）相比，降低INR的抗凝治疗出血风险较低，血栓形成率相当［18］。Kim等［19］随访20年的回顾性研究及Reyes等［20］随访17年的回顾性研究结果均显示On-X瓣膜有良好的临床结果，早期和晚期死亡率相对低，人工瓣膜相关并发症发生率低，特别是在主动脉瓣位置，On-X瓣膜具有更好的长期耐久性。

On-X瓣膜术后孕妇相关的研究报告甚少，根据前期发表的个案报告［21］，

在On-X瓣膜术后孕妇中，与常规剂量的抗凝药物相比较，

低剂量抗凝药物的出血和血栓事件相关风险较低或相等，为有怀孕需求的女性带来好处。

2" 生物瓣膜在孕妇中的应用

在青年女性患者中使用生物瓣膜可避免围产期母婴相关不良事件，但因其存在衰败风险，使这类患者

可能面临再次手术。然而随着科技发展，新型材料的出现，生物瓣膜的应用比例逐渐增高。美国一项调查研究［22］结果显示，在瓣膜置换的育龄妇女中生物瓣膜置换的比例逐渐升高，2018年在15～49岁女性中有约50%的主动脉瓣置换和约60%的二尖瓣置换为生物瓣膜。

由于机械瓣膜增加母婴相关风险，

2020 ACC/AHA指南［10］和2021 ESC/EACTS指南［2］一致建议生育期妇女用生物瓣膜（Ⅱa类）。ROPAC等多项研究和荟萃分析［17，23］比较该类患者机械瓣膜和生物瓣膜置换术后的预后，结果显示机械瓣膜术后相关风险明显升高，也支持青年育龄妇女换用生物瓣膜。

2.1" 生物瓣膜退化机制

多因素导致生物瓣膜退化，包括机械冲击、生物瓣膜的储存方法、瓣膜承受的压力、脂质介导的炎症和免疫应答、促钙化通道的激活等（图2）。生物瓣膜机械冲击明显处更易出现钙化，而组织撕裂主要发生在钙化区［24-25］。与右心瓣膜位置的生物瓣膜比较，左心瓣膜位置的生物瓣膜较易出现瓣膜衰退从而增加母婴相关不良事件的发生率［26］，主动脉瓣位置的生物瓣膜较二尖瓣位置的生物瓣膜更易出现瓣膜退化，这可能与左心房室间压力差＞左心室-主动脉瓣压力差，继而二尖瓣承受更大的压力有关，提示瓣膜承受的高压力可加速瓣膜退化［27］。虽然固定生物瓣膜的化学物质戊二醛可降低生物瓣膜免疫抗原性，但通过处理后剩下的细胞没有自我修复功能，无法修复所遭受的损伤［28］。

相关研究［29］报道生物瓣膜在年轻人和儿童中较易出现退化，原因可能是虽然进行了降低免疫抗原性处理，但细胞内仍残留部分异种抗原；加上儿童、年轻人免疫力强，引起相应的免疫反应，加速瓣膜退化。由于血容量增加、激素改变、体内炎症反应等因素可能加速孕妇瓣膜的衰败。

2.2" 生物瓣膜的前景

生物瓣膜植入后对血流动力学影响小，且患者无需终身抗凝，避免了抗凝药物相关并发症，在心脏瓣膜置换领域受到广泛的重视。老年患者中生物瓣膜的平均预期寿命约为15年，但由于年轻人对瓣膜的免疫反应更明显，钙化更快，接受生物瓣膜置换的年轻患者术后瓣膜结构衰竭的风险更高，瓣膜预期寿命更短，在年轻患者中需谨慎使用［24，29］。随着技术的发展，通过研发新的处理/储存生物瓣膜技术，不断出现新的生物瓣膜材料、组织工程心脏瓣膜技术从而延长生物瓣膜使用寿命，使之更接近于自然瓣膜。瓣中瓣技术的发展对生物瓣膜置换术后瓣膜衰败患者带来了微创且低风险的换瓣条件。

2.2.1" 新型生物瓣膜

Magna Ease生物瓣膜采用经过处理的牛心包组织作为瓣叶材料，该瓣膜近远期预后均有良好的表现。一项针对689例Magna Ease生物瓣膜置换术后患者随访研究报告［30］提示，10年内患者出现瓣膜衰败和再次手术的累积发生率分别为3.6%和1.9%。年龄分段为＜65岁、65～75岁和＞75岁的患者术后10年内瓣膜衰败率分别为9.7%、2.6%和2.7%（P=0.013），以及再次手术发生率分别为7.8%、3.3%和0.4%（P=0.002），年轻患者的瓣膜衰败及再次手术发生率相对较高。该研究结果中的年龄因素与本文前述的生物瓣膜衰败与年龄的关系一致。近期的一项荟萃分析［31］和一项随机对照研究［32］对Magna Ease、Crown PRT、Trifecta、Mitroflow等人工生物瓣膜进行了对比，均提示Magna Ease生物瓣膜的表现优于其余瓣膜，Magna Ease生物瓣膜具有良好的长期耐久性。另一种新型生物瓣膜Inspiris Resilia在人体内5年内未出现结构性退化，7年无不良事件生存率为：免除全因死亡率为85.4%（95% CI 82.2～88.7）、免除再次手术率为97.2%（95% CI 95.5～99.0）、免除再次瓣膜衰败率为99.3%（95% CI 98.3～100），

具有良好的应用前景［33-34］。另一项比较Inspiris Resilia和Magna Ease瓣膜的研究［35］结果显示，两组患者近期预后无显著差异，30个月生存率相似（94% vs 91%，P=0.89）。但Inspiris Resilia瓣膜组的再次住院率和平均跨瓣压力梯度显著低于Magna Ease瓣膜组（P＜0.05）。近期研发的新型瓣膜无长期预后研究结果，目前在人体内的耐久性尚不明确，仍需进行大规模长期随访研究进一步证实新型瓣膜的耐久性。但新一代的生物瓣膜在体内外试验中的表现优异，将有望弥补现有生物瓣膜的致命性缺点。

2.2.2" 组织工程心脏瓣膜

组织工程心脏瓣膜是特殊类型的生物瓣膜，最大的特点是按照组织工程学原理制作，有自体活细胞和自体细胞外基质，与患者自身细胞一起生长，保留了自我更新和转化能力。将细胞接种到生物可降解的瓣膜状支架中，体外培养后植入患者体内，使瓣叶组织自然生长，支架最终被降解并被细胞外基质取代。组织工程心脏瓣膜中细胞支架作用非常重要，因为支架外部几何形状、表面特性、界面黏附性、生物相容性、降解和机械性能等不仅影响体外组织结构的生成，还影响瓣膜植入后的活性和功能［36-37］。尽管组织工程心脏瓣膜目前仍处于体外试验阶段，但其优异的生物学再生能力、血流动力学特性、良好的耐久性及术后无需长期抗凝等优点，将来有望替代现有人工瓣膜，成为理想瓣膜［38］。

2.3" 经导管瓣中瓣技术

随着生物瓣膜的应用范围扩大，更多的患者面临着生物瓣膜衰败后的换瓣手术。此时患者可能需要开胸换瓣手术或经皮导管瓣膜置换术。由于再次开胸手术的心脏周围粘连严重，手术难度相对较大，与初次瓣膜置换术相比，再次开胸手术具有更高的并发症发生率和死亡率［39］。与开胸手术相比，介入瓣中瓣手术更安全有效，有更好的血流动力学特性，术后近、中期的卒中和出血的风险更低［40］。X射线下人工瓣膜瓣环较自身原有瓣膜瓣环更清晰，瓣膜定位更准确。外科手术换瓣后瓣膜尺寸较小的患者行瓣中瓣手术更易出现手术相关并发症，所以第一次外科手术换瓣时建议扩大瓣环、选择更合适的瓣膜等，尽量避免瓣膜尺寸不合。瓣中瓣术后瓣膜的血流动力学特性很大程度上跟瓣膜大小有关，瓣膜越大则血流动力学特性越好。因此第一次外科手术换生物瓣膜时需注意上述原则，为将来经导管手术提供有利条件。

然而，经导管瓣中瓣手术为新兴技术，多应用于存在外科手术高风险且预期寿命较短的患者，长期疗效尚不明确，但多项现有研究［41-42］表明该技术近期预后良好，对生物瓣膜衰败的患者来说是一种安全、有效的治疗选择。经皮瓣中瓣手术作为新盛行技术，发展空间大，将有望成为孕妇生物瓣膜衰败后的首选。

3" 展望

有生育需求且需换心脏瓣膜的青年女性面临着困难的选择：是选择机械瓣膜以承担围产期的风险；还是选择生物瓣膜以避免围产期的风险，但可能在后期出现瓣膜衰败而需再次手术。两种选择各有利弊，对机械瓣膜置换术后孕妇目前没有一个对胎儿及孕妇均安全有效的抗凝治疗方案。大量临床研究及荟萃分析结果证明，生物瓣膜置换术后孕妇出现胎儿及孕妇相关的各类并发症明显低于机械瓣膜置换术后的同类患者。近期有一项回顾性队列研究［43］结果显示，与一般孕妇相比，有瓣膜置换术史的孕妇在围产期不良事件发生率增加21倍，其中机械瓣膜置换术后和生物瓣膜置换术后围产期孕产妇不良事件发生率无差别。该研究结果与既往众多研究结果不一致，该研究群体局限于住院患者，数据未包括住院前的流产、使用的抗凝药物类型、孕晚期的并发症和死亡率等信息，这对研究结果产生了一定的影响，且该研究为回顾性研究，循证等级较低。由于机械瓣膜增加母婴相关风险，2020 ACC/AHA指南和2021 ESC/EACTS指南一致建议生育期妇女用生物瓣膜（Ⅱa类），笔者认为对该类患者而言，目前的生物瓣膜耐久性尚不满足青年女性的需求，但生物瓣膜的研发及微创手术发展空间大，新研发的更加耐用的新型瓣膜有望弥补生物瓣膜衰败的缺陷。随着经导管瓣中瓣、环中瓣等微创手术技术的成熟，生物瓣膜术后瓣膜衰败患者可

免受体外循环、全身麻醉及开胸等创伤，而微创的瓣膜置换术，为有生育需求的青年女性提供安全妊娠条件。

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收稿日期：2023-11-07