手性菲咯啉配体促进的铁催化的分子内不对称C(sp3) −H 键胺化反应

摘要：手性咪唑烷酮类化合物是生物活性分子中一类重要的含氮杂环衍生物，可以转化成具有重要价值的手性1，2-二胺，发展手性含氮杂环化合物的不对称催化合成方法在药物研发中具有重要意义。本文以丰产过渡金属铁为催化剂，以手性氨基酸衍生的菲咯啉为配体，通过分子内1，5-氢迁移实现了 N-苯甲酰氧基脲类衍生物的不对称C（sp3）−H 键胺化反应，以中等至良好的收率（高达68%） 和对映体比率（高达81：19） 合成了一系列手性咪唑烷酮衍生物。这是极少数已知的利用非酶类铁催化剂实现的不对称C（sp3）−H 键胺化反应之一。

关键词：菲咯啉；铁催化；C−H 键胺化；咪唑烷酮；对映选择性

中图分类号：O621.3 文献标志码：A

手性含氮杂环化合物因其特有的结构和性质在医药、农药以及具有生物活性的天然产物中具有重要应用价值，它的高效构建一直受到合成化学领域的广泛关注[1-3]。近年来，过渡金属催化的不对称C−H 键胺化反应得到了快速发展，为手性含氮杂环衍生物的合成提供了一种重要方法[4-6]。2002 年，支志明课题组[7] 报道了钌-卟啉催化的分子内饱和C−H 键胺化反应，实现了氨基磺酸酯类底物的分子内胺化，以良好的收率和对映选择性得到了环氨基磺酸盐产物。2006 年，Davies 课题组[8] 报道了铑催化的N-对甲苯磺酰氧基氨基甲酸酯的分子内不对称C−H 键胺化反应，以最高的收率（75%）和对映体选择性（对映体过量值82%）得到一系列胺化产物。2011 年，Katsuki 课题组[9] 报道了Ir（Ⅲ）-salen 络合物催化的苯磺酰叠氮化物分子内不对称C−H 键胺化反应，以优异的收率和对映选择性得到手性磺酰胺衍生物。2018 年，Zhang 课题组[10]报道了一种钴催化的氨磺酰叠氮化物的分子内不对称C（sp3）−H 键胺化反应，基于金属钴-自由基催化（Co-MRC） 过程，该反应能够以优异的对映选择性得到一系列手性六元杂环磺酰胺产物。2019 年，Chang 课题组[11] 报道了铱催化的分子内不对称C−H 键胺化反应，作者以价廉易得的羧酸为底物前体，以金属铱与手性“氢键供体”配体制备的络合物为催化剂，实现了羧酸衍生物的不对称C−H 键胺化。2019 年， Meggers 课题组[12]利用手性钌络合物与三芳基膦双催化体系，实现了烷基叠氮化合物分子内不对称胺化反应，以中等的收率和良好至优秀的对映选择性合成了一系列手性四氢吡咯衍生物。同年，Meggers 课题组[13] 报道了手性钌络合物催化的2-叠氮-N，N-二苄基乙酰胺的分子内不对称胺化反应，以31%～95% 的收率和最高95%的对映体过量值合成了手性咪唑烷酮衍生物。

不对称C−H 键胺化反应大多数都依赖于贵金属催化剂，如钯[14]、铑[15]、铱[16]、钌[17] 等。由于这些过渡金属价格昂贵， 因此， 以这些金属催化的C−H 键官能团化反应成本往往很高。铁作为一种含量丰富、价廉易得的过渡金属，具有丰富的氧化态和自旋态，在有机合成领域展现出广阔的应用前景[18-22]。如果能以铁作为催化剂来实现多种C−H 键的官能团化反应，则有希望解决成本过高的问题，发展出更加经济、绿色和高效的合成方法。目前铁催化的不对称C−H 键胺化方法发展较为缓慢，并且其中多数反应是利用含铁酶催化实现的，而利用铁和手性配体制备的催化剂实现不对称胺化的报道目前仅有几例。2013年， Arnold 课题组[23] 研究了细胞色素P450BM3 在N-芳基磺酰叠氮化物分子内不对称C−H键胺化反应中的催化效果，发现丝氨酸取代的P450（又称P411s） 在该反应中表现出优异的催化效果，能够以最高89%的对映体过量值得到目标产物。2020年，Chattopadhyay课题组[24] 报道了一种铁卟啉催化的分子内不对称C−H 键胺化反应，作者在卟啉结构中引入手性酰胺基团，通过与铁盐形成的络合物催化实现了四氮唑分子内不对称胺化，以最高46% 的对映体过量值得到手性四氢吡咯衍生物。2022 年，Meggers 课题组[25]利用手性八面体铁络合物实现了非活化烷基的不对称C（sp3）−H 键胺化。作者以价廉易得的羧酸作为起始原料，通过一步偶联反应生成氮杂烷基酯，接着通过氮原子立体选择性地从羧酸氧原子上向α-C 上发生1，3-氮迁移，合成出一系列具有非活化烷基侧链的α-氨基酸，并且反应具有优秀的收率（高达96%） 和对映体过量值（ 高达92%）。2023 年，支志明课题组[26] 利用手性铁卟啉络合物作为催化剂，在可见光激发下，实现了芳基叠氮化合物以及芳基磺酰基叠氮化合物分子内的不对称碳胺化反应，以良好至优秀的收率和对映选择性得到了一系列手性含氮杂环衍生物。