胎儿颅内出血的研究进展

马帅，徐影，王敏，李杰

颅内出血是早产儿常见的并发症，但在胎儿期罕见。部分胎儿颅内出血（fetal intracranial hemorrhage，FICH）病例病情呈急性发展，短时间内胎儿可出现神经系统功能障碍，严重者可迅速胎死宫内[1]。目前尚无诊断FICH 的金标准，产前超声、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）因操作简便、无创和重复性高等优点，广泛应用于临床，两者联合可提高FICH 的检出率和准确率。多数孕妇因惧怕颅内出血对胎儿产生不良影响而选择终止妊娠，但并非所有颅内出血胎儿都出现严重神经系统并发症。因此，临床医生应加强对FICH 的重视，早期识别高危因素，及时发现和诊断FICH 并进行临床早期干预和预后评估，避免病情进一步发展，对改善胎儿结局具有重要意义[2]。现就FICH 的研究进展进行综述。

1 FICH 的流行病学表现

FICH 即胎儿脑卒中，是指妊娠14 周至分娩期间所发生的胎儿颅脑损伤事件[3]，临床上较为罕见，发病率约为0.5/1 000～1/1 000[4]。仅约40%的胎儿可明确相应发病因素，部分胎儿为自发性颅内出血[5]。部分胎儿病情较重，且发展迅速，可影响神经系统发育，严重时危及胎儿生命。FICH 根据出血部位分为脑室周围-脑室内出血（periventricular-intraventricular hemorrhage，PVH-IVH）、小脑出血、蛛网膜下腔出血和硬脑膜下出血。FICH 按出血起源分为生发基质出血（germinal matrix hemorrhage，GMH）和非GMH，非GMH 包括小脑、脑实质、脉络丛、蛛网膜下腔或硬膜下出血。出血的发生部位和严重程度与胎儿的预后密切相关。胎儿出生后可出现生长发育迟缓、视力受损、运动障碍、癫痫发作和脑瘫等神经系统后遗症[4]，严重时可导致死亡。因FICH 多发于妊娠中晚期，此时是胎儿脑部、脊髓等重要神经部位迅速发育时期，该病的发生将会影响胎儿多项功能的发育，因此大部分孕妇选择终止妊娠。

2 FICH 的发病机制及病因

FICH 的确切发病机制尚不清楚，现有研究认为大量胚胎细胞覆盖在尾状核形成的胚胎生发基质是发生FICH 的重要生理基础[6]。生发基质是一个缺乏结缔组织支持的毛细血管床，血管密集，管腔区域较大。胎儿生发层与室管膜下血管交通网结构一般在妊娠20 周后形成，此处血脑屏障发育不完善，对缺氧、酸中毒、感染以及高碳酸血症等非常敏感。生发基质区的血管极易发生坏死破裂，引起室管膜下出血，导致GMH 的发生，进而形成脑室内出血或脑室周围出血[7]。凝血功能障碍及颅内血管的自我调节功能异常也与FICH 的发生有关[8]。胎龄小、体质量指数越低的胎儿的脑部结构发育不成熟，凝血功能较差，且血管脆性较大，自我调节能力较弱，FICH 的发生概率较高。有学者指出产前糖皮质激素的使用能促进胚胎生发基质的成熟，从而增加血管的稳定性[9]。研究认为大脑半球外周和尾侧的血管破裂常会引起胎儿小脑出血，原因可能是胎儿循环系统和血管结构的建立尚不稳定[10]。

FICH 的病因主要涉及母体、胎儿及妊娠3 个方面：①孕妇自身疾病，如服用过抗凝药物[11]、抗癫痫药物[12]、发热惊厥、血管性血友病、同种免疫性血小板减少症[13]和维生素K 缺乏[14]等；②胎儿相关疾病，如严重缺氧、胎儿生长受限[15]、双胎妊娠之一胎死宫内、颅内肿瘤、先天性感染[16]、双胎输血综合征、血管畸形和先天性凝血障碍等；③妊娠期发生的疾病，如妊娠期腹部创伤[17]、子痫前期、妊娠期糖尿病酮症酸中毒、胎盘早剥、妊娠期胆汁淤积和病毒感染等。有学者发现COL4A1[18]和GATA1[19]基因突变也与FICH的发生有关。小脑出血预后较差，多数胎死宫内或需要终止妊娠，即使患儿幸存，远期也存在发育落后及神经系统损害等不良预后。FICH 大多数为自发性出血，超过50%以上无明确病因。因此，临床上早期明确FICH 的危险因素，及时进行产前咨询、产前治疗及临床干预具有重要意义。

3 FICH 的分级及临床表现

FICH 分级标准是由Ghi 等[20]参考新生儿颅内出血分级标准制定的：FICHⅠ级，GMH 或单纯脑室内出血，范围局限于室管膜区；FICHⅡ级，脑室内出血小于一侧侧脑室的50%，不伴脑室扩张或侧脑室后角扩张＜15 mm；FICHⅢ级，脑室内出血大于一侧侧脑室的50%，或双侧脑室受累，脑室宽度≥15 mm；FICH Ⅳ级：在Ⅲ级的基础上出现脑室周围实质大范围出血或蛛网膜下腔出血。将Ⅰ级和Ⅱ级称为低级别FICH；Ⅲ级和Ⅳ级称为高级别FICH。研究发现Ⅰ级和Ⅱ级FICH 患者死亡率为0，轻微神经功能障碍少见；Ⅲ级FICH 死亡率约5%，但神经功能障碍发生率增加；Ⅳ级FICH 死亡率约16.6%，60%的胎儿伴有严重神经后遗症，如永久性神经损伤和中重度发育迟缓等[4]。

FICH 多于妊娠29 周后被发现[21]，因此妊娠中晚期的超声检查至关重要。临床表现依据出血部位及病情进展表现出个体差异，PVH-IVH 是最常见的类型。胎儿临床表现无特异性，临床上以颅内少量出血多见，发病时孕妇常无明显临床特征，产前超声检查可偶然发现，易漏诊。抽搐是早产儿颅内出血的临床症状之一。发生抽搐的患儿，可考虑颅内出血可能。出血较少时，出血灶可分解并完全吸收，胎儿无出生缺陷；出血多时，胎儿可能死亡，即使存活多数也表现出神经功能发育异常。与非GMH 相比，GMH较为常见，且发病孕周晚，预后相对更好。临床上对于FICH 的确切发病时间常常很难判断，可采用MRI 检查根据血肿演变过程大致推测出血事件发生时间。

4 FICH 的诊断

目前产前诊断FICH 尚无金标准，首选检查手段是超声检查，对于超声检查切面显示困难者，可选择MRI 作为补充检查[22]。超声和MRI 在FICH 诊断中各有优劣，产前超声联合MRI 可提高诊断FICH的敏感度和阴性预测值。超声检查的优势为安全、便捷、经济及动态成像等，高回声多见于新鲜出血者，无回声多见于出血1 个月后出血灶完全液化者，高回声与低回声混合者以出血后1～2 周最为多见。超声无法显示FICH 的血流信号，而且易受胎儿颅骨回声、多胎、孕妇肥胖及胎头位置过低等因素影响，导致误诊和漏诊率较高。MRI 可全面反映颅内出血灶的分布情况，减少对重要出血部位的遗漏，对多部位FICH 的检出率较高，有助于更加全面地评估颅内出血情况，对预后评估有重要作用[23]。MRI 同样可以显示脑内结构发育情况及颅内其他病变，可精准定位出血位置、范围并进行临床分级，通过不同的信号强度来反映血肿的演变过程：Ⅰ级，超急性期（出血后24 h 之内），T1 加权成像（T1-weighted imaging，T1WI）低或等信号，T2WI 呈高信号。Ⅱ级，急性期（出血后1～3 d），T1WI 呈低信号，T2WI 为低或极低信号。Ⅲ级，亚急性早期（出血后3～7 d），T1WI 呈高信号，T2WI 呈低信号；亚急性晚期（出血后7 d 至1 个月），T1WI、T2WI 均呈高信号。Ⅳ级，慢性期（出血1 个月以后），T1WI、T2WI 均呈低信号。但MRI 受限于胎动影响，无法检测出病变部位血流情况，且费用较高。超声断层成像（tomographic ultrasound imaging，TUI）、MRI 弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）、磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）和神经系统超声等是近年研究热点，在FICH 的检测中表现出各自独特的优势，是极具临床应用潜力的成像技术，但仍需进一步研究推广[24]。综上，明确FICH 患者的影像学特征并进行预后随访，对漏诊误诊病例进行经验总结和分析意义重大。

5 FICH 的鉴别诊断

FICH 需与胎儿颅内肿瘤、Galen 静脉瘤、颅内脂肪瘤、蛛网膜囊肿和胎儿颅内钙化等相鉴别。①胎儿颅内肿瘤：肿物的影像学回声不会随时间推移而变化，仅表现为逐渐增大，并可显示丰富血流。②Galen静脉瘤，多与某些血管畸形合并存在，且病变局限于血管内，血流丰富[25]，可通过超声与MRI 鉴别。③颅内脂肪瘤，好发于半球间裂，胼胝体的发育常受其影响，影像学表现为高回声，伴有微细血流信号[26]。④蛛网膜囊肿，为先天出现的由被膜包裹的脑脊液样液体的囊肿，常位于大脑表面、脑裂池，不会涉及脑实质，形态规则，边界清楚，MRI 呈脑脊液样信号，伴有神经系统其他结构畸形，合并染色体异常、梗阻性脑积水等[10]。⑤胎儿颅内钙化，多与颅内感染有关，较少见，MRI 表现为T1WI 高信号，可结合血清学检查鉴别。因此，产前检查发现胎儿颅内异常回声时，不应局限于FICH 的诊断，应全面动态扫查，仔细观察病灶及其周围结构，注意有无细微血流，鉴别是否存在颅内肿瘤及颅内其他异常。

6 FICH 的预后

FICH 可导致胎儿不良妊娠结局和出生后近远期神经功能障碍，其预后与基础病因、出血部位、分级及是否合并颅内异常有关，可干扰胎儿整体的生长发育[27]。小脑在认知、运动及行为功能中发挥重要作用，发生于胎儿小脑部位的出血预后更差[28]。FICH分级越高，预后越差[4]。胎儿大脑内富含神经干细胞，可进行组织的自我再生和修复。因此当损伤较轻时，该区域的神经功能可重建；而损伤相对严重时，则会影响神经系统的发育，进而出现严重的神经系统后遗症，严重者胎死宫内。

7 FICH 的产前咨询

临床上常见到超声报告胎儿侧脑室增宽（fetal ventriculomegaly，VM）的情况，这是产前超声最常见的胎儿颅内异常表现之一[29]。当侧脑室宽度≥10 mm，则诊断为VM。VM 病因多样，在产前诊断与处理上具有复杂性。部分FICH 患者超声检查仅诊断为单纯性VM，未能及时确诊，进而出现中枢神经系统的损伤。超声对胎儿侧脑室陈旧性微量出血的检出率基本为0，仅通过超声诊断胎儿为单纯性VM 可能会低估胎儿颅脑损伤程度。而产前MRI 检查却可以发现侧脑室内的陈旧性颅内微小出血灶[30]，对超声无法明确是否存在颅内出血的患者建议进行胎儿头部MRI 检查。但临床上产前胎儿MRI 的费用偏高及胎儿动态成像质量较差，使其普及程度受限。由于VM 病因不同，预后差异较大，临床医生应重点关注此类患者，需要结合影像学检查结果进行综合分析和多学科会诊，制定个体化方案。

出生后FICH 患儿的生命质量远差于正常儿童，生理功能、社交功能和情感功能均有不同程度受损，不仅影响其生存质量，还导致严重的家庭和社会负担。Ⅰ级和Ⅱ级FICH 胎儿极少出现神经功能障碍，与患者及家属说明后，可选择继续妊娠；Ⅲ级和Ⅳ级FICH 胎儿神经功能障碍发生率增加，应与患者及家属充分说明及协商后，决定是否继续妊娠。但目前尚无明确治疗方案和指南规范。因此，有效预防FICH 发生成为围产医学重要的研究方向：①加强孕期保健，密切监测孕妇凝血功能，做好产前检查和胎儿监护；②关注产前危险因素，给予有效指导和干预，预防颅内出血引起的胎儿窘迫和新生儿窒息；③加强产科、儿科和影像医学科等多学科协助，提高FICH 诊断准确率，并给予恰当处理，规范诊治。临床上要重视FICH 患儿的出院后规范随访，严密监测神经系统发育，关注生理及心理健康，切实提高患儿的生命质量。

8 结语

随着我国医疗水平的整体提升、产前诊断技术的提高和胎儿医学的迅猛发展，新生儿救治水平虽有提高，但FICH 患儿的病残率却未见明显下降。多数医疗中心常规胎儿结构筛查在妊娠24 周左右完成，而FICH 多在妊娠中晚期发现。对有潜在高危因素的孕妇，即使前期结构筛查无异常表现，也应在妊娠中晚期再次进行详细的影像学检查。FICH 无明显临床表现，超声检查联合MRI 有助于更好、尽早地发现FICH，提高临床诊断率的同时还能更好地评估预后，对改善家庭和社会负担有重要意义。未来还需整合资源进行大样本、多中心研究，进一步探索FICH 的病因、加强对患儿的长期随访及全面评估预后，为临床诊治提供更多证据支持。