基于LASSO-logistic回归建立住院患者MRSA血流感染的预测模型

丘穗珊, 刘慧, 薛莲芳

(暨南大学 附属第一医院 药学部, 广东 广州 510630)

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus,MRSA)最早于20世纪60年代在住院患者的临床分离株中观察被发现[1],与甲氧西林敏感型金黄色葡萄球菌(methicillin-sensitive staphylococcus aureus,MSSA)[2]相比,MRSA感染疾病发病率、病死率与住院时间的增加。

血流感染(bloodstream infection, BSI)是病原微生物侵入人体血液循环后大量繁殖释放毒素和代谢物而引起的全身性传染病[3],是绝大部分危重患者的重要死亡原因。事实上,金黄色葡萄球菌仍然是血流感染的主要原因,特别是由于MRSA引起的耐甲氧西林感染,临床表现包括畏寒、高热、血压起伏变化、白细胞异常增多、C反应蛋白(CRP)及降钙素原异常增高、血小板下降等[4],其发病率和死亡率都很高[5-7]。在2005～2018年期间,部分欧盟/欧洲经济区国家的MRSA血流感染数量仍在持续增加[8]。在国内,虽然有研究显示血流感染检出率MRSA低于MSSA[9],但MRSA血流感染的预防和诊治仍是个棘手问题。目前,有关MRSA血流感染的临床研究多为针对某一单个危险因素的比较分析,研究方法一般是将MSSA对照组和MRSA实验组进行比较,缺乏适合的预测模型进行整体的比较分析[10-11]。

本研究通过分析MRSA血流感染住院患者的基本信息、临床特征、生存状况,筛选与生存相关的危险因素,进行统计分析并建立预测模型,随后对该模型进行验证,从而探索MRSA血流感染的独立危险因素,为临床防控提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集暨南大学附属第一医院2016年12月至2021年12月金黄色葡萄球菌血流感染的住院患者。纳入标准:①年龄>18岁;②住院时间超过48 h的;③3个月内血液样本中多次检出金黄色葡萄球菌的患者,纳入第1次检测结果作为感染判断标准。排除标准:①可疑污染标本中检出金黄色葡萄球菌的患者;②个人资料遗失患者。本研究已通过暨南大学附属第一医院伦理审查委员会审批(批准号:KY-2023-273)。

1.2 资料获取

通过查询医院电子病历系统,收集患者的临床资料,包括性别、年龄、住院时间;血液样本结果(MRSA或MSSA感染);前3个月是否有住院史;其他合并疾病:糖尿病、高血压、低蛋白血症、呼吸衰竭及肾功能衰竭;前3个月是否联合使用两种或以上抗菌药物;前3个月使用抗生素的类别:氟喹诺酮类、氨基糖苷类、第一代头孢菌素类、第三代头孢菌素类、碳青霉烯类、糖肽类、利奈唑胺。

1.3 统计学分析

计数资料,包括人口统计、疾病和治疗特征,以n(%)表示。使用R软件(https://www.R-project.org)进行统计学分析,单因素分析采用卡方检验,单因素分析有意义的变量纳入多因素LASSO-logistic回归分析,以P<0.05为差异有统计学意义,采用C指数评价模型的准确性,采用Bootstrap方法(B=1000)进行内部验证,并绘制校准曲线来评估模型的预测效果。采用临床决策曲线(decisioncurveanlysis,DCA)评估模型的预测效率和临床适用性。

2 结果

2.1 患者特征

共纳入216例符合研究标准的血流感染金黄色葡萄球菌的住院患者,所有患者均有完整的病历信息,男性155例,女性61例;患者的年龄范围为21～90岁,平均为61岁。根据血液标本药敏试验结果,216例患者分为耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)组和不耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MSSA)组,其中MRSA组101例,MSSA组115例。

图1 研究对象筛选流程图Figure 1 Screening flow chart of research object screening

2.2 单因素逻辑回归分析

首先对纳入研究的21个指标进行单因素逻辑回归筛选。最终筛选出13个优化指标(P<0.05):前3个月住院史、合并肾衰竭、前3个月外科手术史、前3个月留置导尿管、前3个月中央静脉置管、前3个月机械通气、前3个月联合使用两种或以上抗生素、前3个月使用药物类别(氟喹诺酮类药物、氨基糖苷类药物、三代头孢类药物、碳青霉烯类药物,糖肽类药物、利奈唑胺),单因素逻辑回归分析结果如表1所示。

表1 MRSA血流感染的单因素分析Table 1 Univariate analysis on bloodstream infection of MRSA n(%)

2.3 LASSO回归特征选择

在人口统计学、疾病和治疗特征中,将21个特征减少为13个潜在预测因素。LASSO回归模型结果表明,由最优λ(λ=0.0081,即lambda.lse)筛选出11个非零系数的MRSA感染相关指标。包括前3个月的住院史;肾功能衰竭;前3个月有手术史、机械通气史、留置导管史和中心静脉插管史;前3个月联合使用两种或两种以上抗生素;3个月内使用的抗菌药物:氟喹诺酮类、氨基糖苷类、第三代头孢菌素类、碳青霉烯类、糖肽类和利奈唑胺。

A:参数 λ的选择过程;B: λ与变量的动态过程图A:Selection process of cross-validation process parameter λ;B:Dynamic process diagram of variable selection图2 LASSO回归变量筛选Figure 2 Screening for lasso regression variable

2.4 个性化预测模型的开发

对LASSO回归的11个指标进行多因素logistic回归,结果如表2所示。

表2 MRSA血流感染多因素逻辑回归分析Table 2 Logistic multivariate regression analysis on bloodstream infection of MRSA

在R软件中筛选出来的2个危险因素:前3个月外科手术史和前3个月第三代头孢类使用史,使用 R软件构建列线图(图3),根据金黄色葡萄球菌血流感染患者每一项临床特征,向上投射到小标尺即可得出该患者每一项的分值:有过前3个月外科手术史,前3个月使用第三代头孢类药物,则患者发生MRSA血流感染的概率增加;将各项分值相加得到总分值,总分值越高,患者发生MRSA血流感染的概率越大。

图3 MRSA血流感染预测模型列线图Figure 3 Nomogram of prediction model for bloodstream infection of MRSA

2.5 预测模型的验证

采用Bootstrap法(B=1000)对nomogram模型建模组和验证组进行内部验证,校准曲线显示本研究的nomogram预测模型具有较好的预测能力(图4)。建模组和验证组的两组C指数分别为0.779、0.784,提示模型具有良好的精准度,预测能力较强。决策曲线分析显示该价值模型的预测价值高,具有一定的临床意义(图5)。

图4 预测模型校准曲线Figure 4 Calibration curve of prediction model

图5 nomogram模型的决策曲线分析Figure 5 Decision curve analysis for the nonadherence nomogram

3 讨论

目前,列线图被广泛应用于临床医学各疾病的危险因素分析。列线图通过详细的数据分析,可提高准确性和特异性,以更好地辅助临床决策。本研究是将列线图应用于MRSA血流感染和危险因素的研究。将人口统计学、疾病和治疗特征的危险因素纳入易于使用的列线图,有助于对住院患者MRSA血流感染危险因素的预测。本研究队列的内部验证显示其具有良好的辨别能力和校准能力;MRSA血流感染的危险因素列线图模型的C指数为0.779时对MRSA血流感染预测具有较好的提示意义。

本研究结果显示前3个月外科手术史和前3个月第三代头孢使用史与患者MRSA血流感染相关。该列线图提示上述2个因素可能是住院患者MRSA血流感染的关键因素。

与之前研究类似[10],既往患者有外科手术史与MRSA血流感染相关。由于外科手术是一种侵入性的治疗手段,使患者的住院时间延长,发生交叉感染的机会增加,从而导致院内感染发生率增加。与无需手术治疗的患者相比,手术治疗的患者可能存在急性创面、失血较多、机体免疫功能下降、生理功能紊乱、皮肤黏膜不完整及抵抗力下降等情况,更易发生感染,此类患者如果进行侵袭性检查及治疗,可能进一步加剧患者免疫功能下降,增加患者发生院内血流感染的危险性[12]。部分研究表明因手术的种类不同,MRSA血流感染的概率也会随之改变,比如既往消化系统手术、骨科手术等。由于消化系统手术会对肠道微生物群产生重大影响,包括机械肠道准备和抗生素预防等围手术期干预措施,导致肠道致病菌群毒力增强、病原体增殖,增加发生MRSA血流感染的概率[10];由于骨科手术需广泛开展侵袭性诊疗手段、接受骨科植入术不断增加及术后长期卧床、局部血液循环差等原因,术后血流感染发生率呈上升趋势。

外科手术史与MRSA血流感染的相关性提示,侵入性操作会增加血流感染概率。金黄色葡萄球菌或其他病原菌等可能通过呼吸道、泌尿道侵入人体,例如经机械通气、留置尿管等方式侵入患者体内,一旦导管的护理不到位,医院病房环境中较多的耐药菌株极易引发血流感染,危及患者生命,因此医务人员在日常护理时要严格无菌操作,应对插管患者事先评估置管的必要性,尽量减少非必要插管或尽早拔管。侵入性操作致临床感染可能主要与医务人员操作不规范、置管污染、置管周围菌属移位等因素有关。严格依据置管指征,重视无菌原则和置管护理工作,能够有效降低临床血流感染发生率。

根据耐药细菌的筛选规律,抗菌药物的不合理使用会导致耐药菌不断被筛选出来,研究显示前3个月第三代头孢的不合理使用可能导致筛选出耐药的金黄色葡萄球菌。本研究中,前3个月内使用过第三代头孢类药物是MRSA血流感染的独立危险因素。研究报道,应用第三代头孢菌素或碳青霉烯类药物治疗的患者发生血流感染的可能性更大。已有报道既往使用第三代头孢对耐药菌株的筛选作用会引起多重耐药菌株的产生,但对MRSA的筛选作用报道较少,本研究显示前3个月使用过第三代头孢类药物对MRSA血流感染同样具有重要影响。第三代头孢菌素类抗菌药物在临床中的应用越来越广泛,它对革兰阴性杆菌抗菌作用强于第一代和第二代头孢,有抗菌谱较广、对组织和细菌外膜的穿透力强、有效浓度的维持时间较长等抗菌作用特点。但近年来第三代头孢菌素类药物的不合理使用可能使机体菌群失调,在杀死敏感菌株的同时,耐药菌株却成为优势菌,在体内大量繁殖成为致病菌,进而引发血流感染。值得思考的是,临床抗感染治疗时对于抗菌药物的选择应基于患者自身病情情况,感染的病原微生物类型及药敏结果等,而不应主观认为第二代第三代头孢就一定比第一代头孢更有抗菌效果。同时在制定抗感染方案时应结合患者个人病情及既往抗菌药物使用情况,严格遵守抗菌药物分级及联合用药的准则,根据病原菌耐药监测报告落实抗菌药物预警和轮换机制,避免长期使用同一类抗菌药物。

作者贡献声明

丘穗珊:数据处理、统计分析,撰写论文;刘慧:协助统计分析,修改论文;薛莲芳:提出及指导研究思路,修改论文。

利益冲突声明

本研究未受到企业、公司等第三方资助,不存在潜在的利益冲突。