超早产儿死亡原因和对策建议

周建国

复旦大学附属儿科医院（上海 201102）

超早产儿（extremely preterm infant，EPI）是指胎龄＜28周的早产儿[1]。出生胎龄小于24周的EPI因各系统发育不完全，存在高死亡风险和严重后遗症风险，称为生存极限超早产儿（periviable extremely preterm infant，PEPI）[2]。尽管新生儿和围生医学快速发展，救治率提高，但EPI仍是临床救治的难点，死亡率高。支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、早产儿视网膜病、早产儿脑损伤如颅内出血和脑室周围软化等早产儿并发症发生率高，导致神经、呼吸等多系统并发症[3-7]，严重影响远期生存质量。进一步了解EPI死亡原因，提升超早产儿救治水平，制定针对性方案，是降低EPI死亡率的关键。

1 EPI流行病学

全球范围，EPI 占早产儿的4.1%左右，约占所有出生新生儿的0.39%[8]。美国EPI 约占早产儿人群的5%，占整体人群的0.7%[9]，英国EPI占整体人群0.55%左右[10]。我国EPI的占比约为出生人口的0.1%～0.2%，远低于国际发达国家水平[11]。EPI产房放弃率高可能是主要原因，例如山东省一项队列研究结果显示，EPI 产房放弃率高达73%[12]。大量EPI未进入NICU接受救治。

尽管如此，EPI 在NICU 的死亡占比却很高。据笔者针对39家国内大型NICU的多中心调查研究显示，2016—2019年我国NICU住院死亡病例，EPI和超低出生体重儿（extremely low birth weight infants，ELBW）占比高达21.5%。但该占比仍低于国际发达国家水平。美国一项多中心研究显示[13]，2010—2012年，多中心NICU死亡病例中，胎龄＜25周EPI占比36%，25～28 周早产儿占比29%。随着我国社会经济发展水平提高、EPI救治意愿提升，国内新生儿死亡病例中EPI占比预期进一步提升。

EPI胎龄越小，病死率越高。我国两项大样本全国多中心研究显示：2010—2019年，27、26、25、24周EPI整体病死率分别为30.9%、39.0%、51.4%和64.7%[14]；另一项来自中国新生儿协作网（CHNN）的研究显示，2019年，27、26、25、24周EPI病死率分别为10.3%、12.3%、24.8%和44.2%[15]。由于研究仅限于住院病例，产房死亡病例未计入，因此病死率可能被低估。此外，随着国内EPI中胎龄22～23周PEPI的救治意愿提升，EPI整体病死率可能增加。

2 超早产儿死亡原因

我国多中心调查研究显示[16]，2016—2019 年，NICU 中ELBW 死亡的主要原因包括新生儿呼吸窘迫综合征（43.5%），重症感染（19.1%），NEC（9.4%），重症神经系统损伤（主要为Ⅲ、Ⅳ级颅内出血8.4%），BPD（7.7%）和窒息（6.9%）等。死亡日龄不同，主要死亡原因有差异。新生儿早期死亡（0～7天）的主要原因包括呼吸窘迫综合征（62.7%），重度神经系统损伤（10.2%），窒息（9.9%）；新生儿晚期（8～28天）的主要死亡原因包括：重症感染（31.3%），呼吸窘迫综合征（27.4%）和NEC（22.1%）；而新生儿期后（＞28天～出院前）NICU主要死亡原因包括：BPD（41.2%），重症感染（37.7%）和NEC（14.9%）。上述数据相较于美国国家儿童健康与人类发育研究所（NICHD）研究[17]，国内EPI神经系统损伤发生率更高，可能和国内EPI 出生窒息率（29.5%）和Ⅲ、Ⅳ级颅内出血发生率（10.9%）高有关。

3 超早产儿死亡的防治策略

早在2012 年，WHO 即发布了“全球早产儿行动计划（Born too soon: The global action report on preterm birth）”，致力于降低早产儿死亡率。早产儿救治提倡多系统、多维度综合管理，包括产前、产时、产后，甚至孕前管理等，建立和谐、高效的产科和新生儿科协作关系是关键。

3.1 预防早产

EPI发生的高危因素包括习惯性流产，妊娠期并发症如高血压、糖尿病等。规律产检，管理妊娠期并发症，宫颈环扎，使用保胎药物延长孕期等，是预防早产的有效策略[18]。除上述策略以外，全国新生儿死亡原因多中心调查研究发现，我国NICU中ELBW死亡病例中22.9%为试管婴儿（in vitro fertilization，IVF）。其中24～25周的死亡病例中32.3%为试管婴儿[16]。IVF早产率高，而多胎是导致IVF早产的重要原因，双胎IVF早产率，可高达55%～70%[19]。而单胎IVF早产率仅为6.2%～7.7%[20]。国内为保证IVF成功率，降低IVF失败所致的医疗支出，患者和医师一般选择植入2～3个胚胎[21]，显著增加IVF多胎、早产、死亡风险。美国部分地方州强制实施为IVF保险支付的政策，实施单胚胎植入，有效降低了IVF多胎发生率[22]。促进商业和基本医疗保险支付，可能是促进单胚胎植入IVF，降低IVF多胎、早产发生率的重要解决方案。

3.2 提升产前产时最佳临床实践

权威指南或共识所推荐[23-24]，能够显著改善EPI预后，有效降低EPI 死亡风险的最佳临床实践，包括产前糖皮质激素（antenatal corticosteroid，ACS）、硫酸镁使用，预期超早产儿宫内转运至围生医学中心，产时预防窒息，早期无创呼吸支持，预防产房插管，采取脐带延迟结扎策略等。但国内相应的临床实践使用率仍有较大改进空间。以ACS 为例，2019年CHNN 的数据显示，23～27 周EPI 的ACS 使用率分别为37%、62.8%、70.3%、69.7%和74.3%，足疗程使用率更低[15]。国外发达国家，适宜人群ACS使用率多在85%以上。值得注意的是，国外ACS以倍他米松为主，国内以地塞米松为主，按照国际上主要指南推荐[23]，地塞米松足疗程使用（q 12 h，4 剂，且和出生间隔24 h以上最优），至少需要60小时；而倍他米松（q24h，2剂），仅需要48小时，显然在特定情况下，如急产、限期分娩的早产儿产前使用倍他米松更容易完成足疗程使用目标。除ACS，其他最佳临床实践使用率也有进一步提升空间。如2019年CHNN 的数据显示[15]，23～27 周EPI 的产房持续气道正压通气（CPAP）使用率仅为6.7%～17.1%，产房插管率则高达44%～90%，产房脐带延迟结扎的使用率仅为4.2%～21.2%。针对上述现状，需要进一步改善医疗机构资源配置、加强培训、更新救治理念，并采用科学的质量改进方案不断提升最佳临床实践的使用率。

3.3 促进NICU规范化诊疗

EPI各个系统和器官均不成熟，NICU的成功救治有赖于综合管理方案。不同日龄EPI 的死亡原因差异显著[16]。针对EPI新生儿早期死亡原因以呼吸窘迫综合征、重度神经系统损伤为主的问题，NICU可采用肺保护性通气策略，包括采用小潮气量通气，允许性高碳酸血症（permissive hypercapnia），选择适宜的呼气末正压（positive end-expiratory pressure，PEEP）等，合理应用肺表面活性物质、咖啡因等药物预防呼吸窘迫综合征导致的死亡；通过技术培训、团队组建、设备设施配备等提升EPI窒息复苏水平，预防产时窒息，加强保暖，减少低体温，采用床旁超声心动图检查指导动脉导管未闭合理化诊疗，维持循环稳定，减少血流动力学波动，以预防颅内出血等。而新生儿晚期死亡以重症感染、呼吸窘迫综合征和NEC为主，NICU仍需进一步采用合理化的呼吸管理策略，提倡母乳喂养，缩短中心静脉使用时间，合理化使用抗生素，预防感染和NEC 发生。针对新生儿期后（＞28天～出院前）NICU主要死亡原因为BPD、重症感染和NEC等问题，预防和有效救治上述疾病患儿，则需建立多学科协作体系。如重症BPD案例，要进行重要疾病表型评估，如肺实质病变、肺动脉高压和气道软化等。NEC容易合并短肠综合征、长期静脉营养容易导致胆汁淤积等，同样也需要新生儿外科、新生儿科、营养科等多学科协作诊疗。

3.4 提高EPI救治率

国内EPI 治疗率偏低。我国各地区经济发展不平衡，经济水平越低，治疗率越低。EPI 不仅在产房放弃率高[12]，在NICU 放弃率也比较高。2019年CHNN 的数据显示，23～27 周EPI 的非医嘱出院比例分别为28.1%、43.5%、29.7%、27.9%和21.3%[15]。诊疗费用高、担忧并发症是导致国内EPI放弃治疗的主要原因。此外，国内尚未明确必须救治的胎龄范围。目前诸多发达国家规定对达到一定胎龄的早产儿需要提供常规诊疗，如日本、法国常规救治22周以上的早产儿，瑞士和澳大利亚则为胎龄超过24周的早产儿提供常规诊疗[25-28]。然而，国内EPI救治与否主要取决于家属意愿。

4 结语

近年来，随着国内围生和新生儿救治体系建设，国内EPI救治水平提高，但降低EPI死亡率仍面临严峻挑战。因地制宜地制订救治最低胎龄标准，加强危重围生医学中心、新生儿救治中心和专业转运体系建设，提升资源配置，加强专业人员培训，提高最佳临床实践使用率等是提高EPI 生存率、降低并发症的重要策略。