银屑病共病的现状及诊治

史玉玲，陈文娟

（上海市皮肤病医院/同济大学附属皮肤病医院，同济大学医学院银屑病研究所，上海 200443）

银屑病是一种T 细胞介导的慢性、炎症性、复发性皮肤病，全球发病率为1%～3%，我国的发病率约占0．47%，给患者带来巨大的经济及健康负担[1]。随着研究的深入，研究者发现银屑病发病机制存在基因位点重叠、免疫调节机制异常和慢性炎症过程交叉，其被认为是一种系统性疾病。银屑病以红斑、鳞屑为其典型的皮肤表现，而合并关节炎、代谢综合征、心血管代谢疾病、精神心理疾病等疾病，称为“银屑病共病”[2]。研究提示，约57．9%的银屑病患者至少合并1 种银屑病共病，共病不仅影响患者的银屑病进程、严重程度，同时影响患者的治疗选择和治疗效果[3]。

近年来，疾病轨迹研究的深入，人们发现银屑病与其共病之间的时间关联，而通过有效干预可预防某些共病的发生，这是疾病轨迹研究的意义所在。Rosenø 等[4]通过分析丹麦国家病人注册系统(Danish National Patient Registry)中银屑病诊断前后5年共病的患病情况，发现19种疾病与银屑病从诊断到共病发生有明确关联，从银屑病确诊到共病确诊时间平均为3～7 年。另外一项纳入28 614 例的病例对照研究显示，在银屑病发生阶段即有28．8%的银屑病患者合并2～4 种共病，而在对照组为23．8%[5]。笔者总结了银屑病共病的种类、流行病学概况和发病规律、银屑病共病治疗选择等，为临床银屑病共病的诊断及治疗提供参考。

1 银屑病共病研究现状

1.1 银屑病共病

随着研究的深入及对银屑病认识的加深，目前银屑病被认为是一种系统炎症性疾病，除以皮肤红斑、鳞屑为主要表现的皮肤炎症表现外，其他与银屑病发病相关或导致银屑病发病率升高的疾病统称为“银屑病共病”。银屑病共病也涵盖了心血管疾病系统、内分泌代谢系统、免疫系统及神经系统等多个系统。这些银屑病共病发生的原因为，在固有和获得性免疫细胞在内外刺激作用下，形成银屑病慢性炎症微环境，导致不仅在皮肤而且血清、细胞水平的炎症细胞和炎症因子[如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor α,TNF）-α、白细胞介素（interleukin,IL）-6、IL-17、干扰素γ等]失调，长期的慢性炎症诱发全身多系统炎症性改变，进而导致糖尿病、代谢综合征及心血管疾病等发病的风险升高。

1.2 共病的危害

多个研究发现，银屑病共病的发生及共病严重程度与银屑病的严重程度[如银屑病面积和严重度指数(psoriasis area and severity index，PASI)等]有明确相关性。重度银屑病可能合并一种及多种共病的风险更高。观察性研究显示如高血压、糖尿病及肥胖在重度银屑病组的发病率均高于轻度银屑病组，重度银屑病更容易发生严重高血压及难以控制的高血压[6-7]。伴发高血压的银屑病患者相比无高血压的银屑病患者需要心血管干预以及手术的风险更高[4,8]。2 型糖尿病的发病风险与银屑病皮损的体表面积呈正相关[9]。银屑病患者的平均Charlson 共病指数得分高于对照组（P＜0．001），且该得分与疾病严重程度趋势相关，在调整了年龄、性别和随访时间后，轻度银屑病[风险比（odds ratio，OR）=1．11]、中度银屑病（OR=1．15）和重度银屑病（OR：1．35）患者发生一种或多种主要合并症的概率高于无银屑病患者（P＜0．001）。

国外多项研究显示，银屑病的特定病因死亡率和全因死亡率均高于对照组。一项来源于National Health and Nutrition Examination Survey 数据的研究[10]显示，与对照组相比，银屑病组的独立死亡风险升高1．99倍（P=0．047）。

共病控制不佳的银屑病患者，其银屑病病情也呈现加重或治疗抵抗等表现。有研究[11]通过对Corrona银屑病患者注册数据分析显示，在临床治疗的银屑病中，合并肥胖的患者达到PASI75 和PASI90 的比率下降了25%～30%，合并糖尿病的患者达到PASI75 和PASI90 的比率分别降低31%和21%。对于一项司库奇尤单抗治疗中重度斑块状银屑病的事后数据分析显示，治疗16 周后，治疗反应差的患者代谢综合征患病率较治疗反应好的患者更高，分别为63．2%（PASI 50 组）和26．6%（PASI 100 组），且在接受乌司奴单抗和依那西普治疗的患者中也观察到类似趋势[12]。对于IL-23p19 单抗（Tildrakizumab），一项长达5 年的临床试验的事后分析提示，在合并和未合并代谢综合征的患者中，PASI 反应率、中位PASI 分数及停药率均未见统计学差异[13]。合并共病是生物制剂治疗时药物留存率低的危险因素之一，另外一项真实世界研究显示共病负担是导致阿普米斯特治疗中断的独立危险因素（HR=2．27)。

此外，银屑病共病的发生与患者年龄间也存在相关性。有研究显示，41～60 岁银屑病患者的共病发生率约为64．9%，而61～80 岁的共病发生率升高至89．8%。因此，对于中老年银屑病患者筛查银屑病共病的频率应相应提高[4]。

2 各银屑病共病发病率

2.1 银屑病关节炎（psoriatic arthritis，PsA）

流行病学研究显示，银屑病患者中银屑病关节炎的发病率介于6%～42%，其中亚洲的发病率约为14%，中国人群约为4．9%，其中约75%的患者先出现银屑病皮疹再出现PsA，25%的患者先出现PsA后发生皮疹[14]。一项针对中国人群的多中心研究显示，银屑病患者中PsA的发病率约为10．4%，既往未确诊的PsA的总患病率为5．2%[15]。合并PsA 或单纯PsA 的患者与银屑病多种共病的风险升高有关，其PsA 的患者表现为寡关节或多关节炎，严重者或延误诊治的情况下可能发生关节畸形、损毁，给患者造成严重的生活、心理压力及精神负担。

银屑病关节炎的诊断目前临床应用最多的是2006 年的Classification criteria for the Study of Psoriatic Arthritis 分类标准[5]，其他早期筛查银屑病关节炎的工具还有包括，多伦多银屑病关节炎筛查（Toronto psoriatic arthritis screen, ToPAS）、银屑病关节炎筛查和评估工具（psoriatic arthritis screening and evaluation tool,PASE）和银屑病流行病学筛查工具（psoriasis epidemiology screening tool，PEST）等，其中灵敏度由低到高分别为PASE（59%～82%）、To-PAS（70．0%～86．8%）、PEST（68%～97%），特异度由低到高分别为PASE（66%～73%）、PEST（71%～79%）、ToPAS（93．1%）[16]。

2.2 心血管疾病

多项临床研究已经证实了银屑病与心血管疾病之间的关联，2018 年的美国心脏协会指南中也已将银屑病在内的炎症性疾病归类为心血管疾病危险因素之一[17]。Gelfand 等[18]的一项前瞻性研究确认银屑病是心肌梗死（myocardial infarction，MI）的独立危险因素，特别是患有重度银屑病的年轻患者（发病年龄＜50 岁），轻度、重度银屑病和对照组MI 的年发病率分别为4．04‰、5．13‰、3．58‰，银屑病患者的MI的相对风险与年龄呈负相关。

一项纳入16 项病例对照和横断面研究的荟萃分析显示，在除外传统心血管危险因素的影响后，银屑病与整体冠状动脉钙化有明显关联（OR=1．54，P＜0．001），且在年轻患者组（平均年龄＜50 岁，OR=2．63，P＜0．001）较年长组（年龄≥50 岁，OR=1．24，P=0．02）与冠状动脉钙化具有更强的关联[19]。

银屑病与心房颤动、卒中[20-21]之间的关联也得到证实，50 岁以下轻度和重度银屑病患者发生缺血性卒中的率比（rate ratios, RRs）分别为1．97 和2．80，而≥50 岁轻度和重度银屑病患者的RRs 分别为1．13 和1．34。在＜50 岁和≥50 岁的轻银屑病患者中，发生心房颤动的RRs分别为1．50和1．16，而在＜50 岁和≥50 岁的重度银屑病患者中分别为2．98 和1．29。Eder 等[22]通过评估颈动脉总斑块面积（外周血管动脉硬化标志物），发现男性的动脉粥样硬化进展明显高于女性（P＜0．001）。

银屑病的慢性炎症导致脂肪因子失调、胰岛素抵抗，进而导致代谢综合征和动脉粥样硬化，最终引发心肌梗死或卒中等主要心血管不良事件，其病理机制包括血管炎症、内皮功能损伤及氧化应激等，进而导致动脉斑块形成、钙化斑块等的形成。

高血压是已知的心血管危险因素，研究发现，银屑病患者中高血压的发病率较非银屑病人群升高，Armstrong 等[23]的一项荟萃分析显示，银屑病患者相比对照高血压的OR 值为1．58，其中轻度银屑病发生高血压的OR 值为1．30，重度银屑病发生高血压的OR值为1．49。

心血管疾病的诊断及危险因素筛查同原发疾病，主要通过临床表现、影像学检查（冠脉造影等）、血液学检查（如心肌酶谱、血沉等）。

2.3 代谢性疾病

代谢性疾病包括糖代谢异常、脂代谢异常等代谢紊乱性疾病，如糖尿病、高脂血症、高尿酸血症/痛风、代谢综合征、非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）及骨质疏松等，研究显示在银屑病患者中代谢性疾病的发病率明显升高。国外一项真实世界研究显示在银屑病患者中，高脂血症的发病率为46%，高血压为42%，2型糖尿病和肥胖分别为17%和14%[24]。另一项研究中，银屑病患者的传统心血管危险因素患病率高于非银屑病人群，2 型糖尿病（13．9%比7．4%，OR=2．01）、血脂异常（28．8%比17．4%，OR=1．92）、高血压（31．2%比19．0%，OR=1．93）、肥胖（33．7% 比28．1%，OR=1．30）、空腹血糖升高（21．4%比15．1%，OR=1．54）[6]。促炎细胞因子、全身炎症和生活方式、环境因素是导致共病增加的原因。

2.3.1 糖尿病

胰岛素产生或作用缺陷导致的以高血糖为主要表现的代谢紊乱，长期慢性高血糖可能导致器官损伤，如眼损伤、肾损伤及外周神经损伤等。由糖尿病导致的并发症可以通过早期诊断及治疗阻断。Mamizadeh 等[25]对38 项相关研究进行荟萃分析，结果证实银屑病患者患糖尿病的风险是非银屑病患者的1．69倍（OR=1．69）。

2.3.2 肥胖

肥胖在银屑病的发病率较对照人群是升高的（OR=1．66），且与银屑病的严重程度相关，轻度银屑病患者肥胖的OR 值为1．46，而中重度银屑病患者中肥胖的OR 值为2．23[26]。此外，肥胖也是银屑病的独立危险因素，特别是腹型肥胖。目前临床最常用的肥胖诊断标准是体质量指数、腹围、腰围、腰臀比及生物电阻抗分析等[27]。

2.3.3 血脂代谢异常

血脂代谢异常是心血管疾病和血管粥样硬化的明确危险因素之一。研究显示，银屑病患者存在不同程度的血脂代谢异常。Ramezani 等[28]纳入49 项研究的系统分析显示，银屑病患者组与对照组间的总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和载脂蛋白B 的均数差为13．74 mg/dL（1 L=10 dL）、26．04 mg/dL、11．41 mg/dL、4．82 mg/dL 和9．70 mg/dL，2 组间的高密度脂蛋白和载脂蛋白A1 的均数差为-2．78 mg/dL和-6．60 mg/dL，在银屑病患者组是降低的。参与胆固醇代谢和炎症的细胞因子网络可能是将银屑病与心血管并发症联系的主要机制。脂质代谢紊乱也可能损害角质形成细胞的功能，导致银屑病的发生[29]。

2.3.4 代谢综合征

代谢综合征包括高血压、血脂紊乱、血糖升高、胰岛素抵抗和向心性肥胖等多种危险因素存在的综合征，是比较常见的银屑病共病。代谢综合征的诊断依据美国成人胆固醇教育计划[17]和中华医学会糖尿病分会的诊断标准[30]。银屑病患者组的代谢综合征患病率为30．29%，而对照组仅为21．70%，综合纳入的观察性研究显示，银屑病患者相较对照组的OR值为2．077[31]。

2.3.5 NAFLD

Bellinato 等[32]通过系统综述和荟萃分析发现，银屑病与NAFLD 的发病相关，银屑病患者中NAFLD 的总体发病率为49%，而对照组仅为36%。合并NAFLD 的银屑病患者mPASI 高于未合并NAFLD 的患者（加权平均差为3．93），银屑病关节炎患者患NAFLD 的风险略高于单纯银屑病患者（OR=1．83）。

银屑病患者接受甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）治疗（调整剂量后）较类风湿性关节炎的患者发生肝纤维化的风险升高2 倍[33]。因此，建议长期口服MTX 的患者应监测血清学肝纤维化指标、超声实时组织弹性成像定量分以排除肝纤维化的风险。

2.4 精神心理疾病

Hedemann 等[34]研究发现，银屑病患者的抑郁发生率是无银屑病患者的1．5 倍，焦虑症状较无银屑病这升高20%～50%。自杀意念较一般人群升高12．7%，精神分裂症升高2．82%。

2.5 自身免疫性疾病

多项研究显示，银屑病患者发生自身免疫性疾病等风险更高，如葡萄膜炎（相对风险值为1．49）[35]、炎症性肠病(银屑病组1．6%比一般人群0．4%)[36]、多发性硬化（OR=1．29）[37]等。

银屑病发病涉及复杂的免疫病理生理学机制，但尚未完全阐明。银屑病中，慢性炎症因子TNFα、IL-23 与克罗恩病的发病密切相关，抗TNF-α 和抗IL-23 生物制剂对该病都有效，葡萄膜炎患者的血清IL-23 水平较对照升高[38]。这些结果证明，银屑病和其他自身免疫性疾病发病中，慢性炎症仍是其核心致病因素。

2.6 肾脏疾病

慢性肾病、肾小球肾炎、蛋白尿在银屑病的患病率升高逐渐被重视。Wan 等[39]比较了英国银屑病患者中发生慢性肾病（chronic kidney disease,CKD）的风险为1．05，轻度和重度银屑病发生CKD的风险分别为0．99和1．93。2015年，瑞典一项注册分析了银屑病患者特定死亡率和全因死亡率，发现与死亡率的相关性最强的是肾脏疾病（HR=2．20，P＜0．01）和肝脏疾病（HR=4．26，P＜0．001）[40]。中重度银屑病罹患慢性肾病的风险，应是临床重点监测的指标。

此外，研究发现慢性牙周炎(OR=2．87)[41]、睡眠呼吸暂停综合征(2．7%vs1．5%)[42]、慢性阻塞性肺疾病(OR=1．45)[43]、乳糜泻(OR=2．16)[44]等与银屑病亦存在相关性。

3 银屑病共病的治疗

银屑病是一种系统炎症型疾病，系统抗炎治疗不仅可以减轻或消退皮肤炎症，同时可以缓解银屑病共病的发生发展或严重程度[2,45]。银屑病的治疗强调个体化治疗，一方面，需结合患者的病情，另一方面，选择治疗的原则取决于是否存在共病、共病恶化的风险、慢性感染性疾病及特殊人群等。

3.1 合并心血管疾病的共病患者治疗

对于合并冠心病、MI 及脑卒中等心血管疾病的银屑病患者，治疗原则在选择银屑病治疗时应考虑其共病的可能获益，避免治疗导致共病加重的风险。如鉴于有长期临床数据支持，合并心血管疾病避免使用环孢素，首选TNF-α抑制剂，对于存在禁忌的患者可选用IL-17A 抑制剂或乌司奴单抗等作为二线治疗，而IL-23虽缺乏长期临床数据，研究显示并无增加心血管疾病风险。合并心力衰竭的患者治疗应评估心力衰竭的临床等级，对于NYHAⅢ/Ⅳ的患者避免使用TNF-α抑制剂，推荐采取乌司奴单抗作为一线治疗，其次可选用IL-17A 抑制剂。生物制剂治疗对于共病获益的程度仍需要更多临床研究的验证。

MTX 治疗可降低中重度银屑病患者的颈动脉内膜厚度，降低血管疾病的风险[46]。虽然Ridker等[47]的研究显示，在稳定型动脉粥样硬化患者中，小剂量MTX（15～20 mg/周）未降低IL-1β、IL-6 或C反应蛋白的水平，相比安慰剂，不能减少其心血管事件的发生率。使用MTX 治疗与银屑病患者的心血管疾病风险降低有关（调整的HR=0．84），其中缺血性心脏病（HR=0．87）、缺血性中风（HR=1．06）和全因死亡（HR=0．75）[48]。另外一项荷兰随访5 年的研究[49]显示，使用生物制剂、MTX、环孢素、维甲酸和其他疗法的银屑病患者，每年心血管事件发生率分别为0．416%、0．628%、0．608%、1．895%和1．463%，生物制剂组和MTX 组相比维甲酸组及其他疗法组，每年心血管事件的发生率降低。

最近一项临床试验评估了磷酸二酯酶4 抑制剂（阿普米斯特）对银屑病患者血管炎症和心脏代谢的影响，结果显示阿普米斯特对主动脉血管炎症没有影响，但与一组心脏代谢生物标志物有益，与内脏及皮下脂肪的减少有关[50]。

研究显示，银屑病患者使用TNF-α抑制剂可降低MI 风险。Eder 等[22]研究发现，在控制了心血管风险和他汀类药物的影响后，银屑病患者使用TNFα 抑制剂与男性的动脉粥样硬化进展减少有关（调整后的β系数为-2．20，P＜0．001），而女性组无明显意义。与安慰剂相比，接受乌司奴单抗治疗的患者，在第12 周，主动脉血管炎症减少了18．65%，炎症生物标志物减少，而在52 周，主动脉血管炎症没有明显变化，炎症生物标志物减少[51]。18FDG PETCT 测量也证实，接受乌司奴单抗治疗减轻了主动脉炎症[52]。CARIMA 研究显示，在接受司库奇尤单抗治疗的患者中，以FMD（flow-mediated dilation）衡量的血管功能改善与PASI的改善呈正相关[53]。

3.2 合并糖尿病及胰岛素抵抗的治疗

对糖尿病和胰岛素抵抗的银屑病患者，治疗时建议选用半减期短或感染风险小的生物制剂，避免使用英夫利西单抗，其他可参考心血管治疗药物建议。治疗糖尿病的某些药物[54]（GLP-1激动剂、噻唑烷二酮类如吡格列酮、二甲双胍等）在治疗糖尿病的同时，可在一定程度上控制银屑病的发展。研究显示银屑病治疗药物阿达木单抗（TNF-α 抑制剂）治疗6 个月后对于非糖尿病的银屑病患者胰岛素敏感指数（QUICKI）也有所改善[55]。因此，对于合并胰岛素抵抗、糖尿病的银屑病患者应积极控制血糖，可选择这些对于两者皆有疗效的降糖药物。

3.3 合并肥胖的治疗

超重可能影响银屑病患者的药物治疗，如维甲酸、MTX、环孢素及一些生物制剂的疗效和增加其不良反应等，建议饮食运动干预[11]。治疗可选用光疗及阿普米司特片，阿维A 作为二线治疗，MTX 作为三线治疗（密切监测肝功能），避免使用环孢素。对于生物制剂，首选乌司奴单抗，无体重增加风险，如治疗失败或存在禁忌，考虑依奇珠单抗、阿达木单抗和司库奇尤单抗等，而IL-23p19抑制剂的研究仍较少。银屑病治疗药物也不同程度影响代谢参数，如乌司奴单抗治疗24 周可能增加体质量指数、空腹血糖和甘油三酯水平[8]，IL-17A 也不同程度影响代谢参数，而短期和长期研究仍存在矛盾[56]。TNF-α 抑制剂虽然可能增加体重风险，但是研究也显示其对血脂代谢和胰岛素抵抗具有积极影响[57]。生物制剂对于代谢参数的影响仍有待进一步验证。

3.4 合并NAFLD的治疗

合并NAFLD 或肝炎、肝硬化的银屑病患者，首选光疗，其次可选择阿普米司特片、环孢素治疗，阿维A作为应答不佳的三线选择，避免使用MTX。生物制剂建议首选TNF-α抑制剂，可改善患者代谢参数、胰岛素抵抗情况，其次选用乌司奴单抗及IL-17A抑制剂、IL-23p19抑制剂等。

3.5 合并抑郁及自杀意念患者的治疗

因有研究提示部分患者在使用阿维A 时出现抑郁，故对于合并抑郁的患者，首选光疗，其次环孢素、MTX。生物制剂首选TNF-α抑制剂和乌司奴单抗、古塞奇尤单抗等，其次选择IL-17A 抑制剂，避免使用布罗利尤单抗和阿普斯特。

3.6 合并慢性肾病的治疗

银屑病患者合并慢性肾病时应首选光疗，其次，早期或中度肾损时（肾小球滤过率＞60 mL/min），阿维A或MTX，对于三级以上肾功能不全的患者应调整剂量或避免使用，避免使用环孢素治疗。生物制剂可选择TNF-α抑制剂和乌司奴单抗、IL-17A抑制剂，IL-23p19研究较少。

3.7 合并克罗恩病及溃疡性结肠炎的治疗

一些针对IL-17 单抗的研究显示，IL-17 单抗治疗可能增加银屑病患者发生炎症性肠病的风险，其发生率约为0．2/100 患者每年，此类患者禁用IL-17抑制剂。在我国英夫利西单抗已经批准用于治疗成人银屑病、成人和儿童克罗恩病以及成人溃疡性结肠炎的治疗，阿达木单抗批准用于成人和儿童银屑病和克罗恩病的治疗，乌司奴单抗批准用于成人银屑病和克罗恩病的治疗。IL-23p19 单抗目前已在临床试验中显示能缓解炎症性肠病，但仍需进一步研究其是否可同时用于银屑病合并炎症性肠病患者的治疗[58]。轻度paradoxical Psoriasis 可选用阿维A。

3.7 合并多发性硬化症的治疗

治疗首选富马酸替酯，阿维A 作为二线治疗，MTX 也可考虑（超适应证选择）[45]。对于生物制剂治疗，首选乌司奴单抗，对于IL-17抑制剂的数据较少，仅有部分病例报道[45,59]，因TNF-α 抑制剂不良反应之一为神经系统脱髓鞘疾病，故应避免使用TNF-α抑制剂。

4 小结

虽然近年来银屑病共病已经得到医患的共同关注，但是认识仍不深入。临床医生和患者必须认识到与银屑病相关的心血管疾病和其他合并症的潜在风险，这种风险可能会随着疾病的严重程度和持续时间而增加。对患者进行健康教育，提高对银屑病合并症的认识，对改善银屑病患者的护理和生活质量至关重要。

银屑病共病在长期医患不重视的情况下，可能会出现较多影响患者身心的不可逆后果。因此，皮肤科医生和其他专科医生的合作交流尤为重要，对于一些合并较多共病的患者更容易选取获益更大的治疗方案。大多数银屑病患者认为皮肤科医生在筛查和治疗心血管风险因素方面发挥更大的作用是积极的，并且同样有可能遵循有关治疗心血管风险的建议[60]。笔者以为，多学科联合诊治是趋势，皮肤科医生和专科医生的跨学科合作十分重要。

利益冲突说明/Conflict of Interests

所有作者声明不存在利益冲突。

伦理批准及知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本文不涉及伦理批准及知情同意。

作者贡献/Authors’Contributions

史玉玲负责论文构思、修改和审核，陈文娟负责文献查新、论文撰写及修改。