格列美脲集采中选仿制药与原研药临床效果的真实世界研究*

罗 巧，王之舟，刘文娜，崔晓辉，董宪喆，张 兰△

（1. 首都医科大学宣武医院，北京 100053； 2. 遵义医科大学药学院，贵州 遵义 563000）

药品集中带量采购（以下简称“集采”）政策自2019年起在全国“4 + 7”城市实施以来，极大地增加了质优价廉慢性病治疗药物的覆盖度，切实提高了合理用药水平，通过以量换价，合理减轻了患者的就医负担［1］。格列美脲仿制药为第二批国家集采中选药品，属第3代磺脲类长效降糖药，较同类药起效更快，作用时间更长，降血糖（尤其是餐后血糖）效果更佳，更能避免低血糖等不良反应发生，可用于存在二甲双胍禁忌证的2型糖尿病（T2DM）的治疗［2-3］。然而，不少医患对仿制药的疗效和安全性存疑。集采中选仿制药虽已通过质量和疗效的一致性评价（即具备生物等效性），但并不等同于临床等效［4］，临床等效数据需在临床实际应用（纳入较大样本量）中得到全面证实［5］。目前尚缺乏关于格列美脲仿制药临床等效性的研究，鉴于此，本研究中拟对格列美脲集采中选仿制药与其原研药的临床疗效、安全性和使用依从性等进行差异分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

收集首都医科大学宣武医院电子病历系统中2019年1 月1 日至12 月30 日使用格列美脲片（原研药，商品名亚莫利，赛诺菲安万特<北京>制药有限公司，进口药品注册证号H20160483，规格为每片2 mg）和2020 年10 月1 日至2021 年9 月30 日使用其中选仿制药（商品名佑苏，四川海汇药业有限公司，国药准字H20073592，规格为每片2 mg）门诊患者的资料，具体如下。1）基本信息，包括患者的入院编号、性别、年龄、医保类型、就诊日期、科室、疾病诊断名称、处方剂量和数量等；2）生化指标，包括糖化血红蛋白（HbA1C）、空腹血糖（FBG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、血肌酐等；3）合并疾病，包括高血压、高脂血症、动脉硬化、脑血管病、冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）、肥胖、消瘦、失眠、甲状腺疾病等；4）合并用药，包括双胍类、α糖苷酶抑制剂（阿卡波糖）等、胰岛素（或其增敏剂）、新型降糖药（如胰高血糖素样肽、二肽基肽酶- 4 抑制剂）等，以及降压药、调脂药、抗血小板聚集药等其他药物。纳入患者均确诊为T2DM；直接指标评估中能获得至少2次相应生化指标检测值，治疗周期不短于3个月，且基本信息完整。按用药的不同分为原研组和仿制组

1.2 观察指标

直接指标（指疗效和安全性指标）：包括HbA1C和FBG 的变化值，HbA1C达标（<7%）率；ALT 和AST 异常（>40 IU/L）率，血肌酐异常（>104µmol/L）率。

间接指标（指经济性和依从性指标）：1）用药频度（DDDs），DDDs=年消耗药品量/限定日剂量（DDD）值（格列美脲的DDD 为2 g），该值越大表明药物使用频率越高；2）限定日费用（DDC），DDC = 药品年使用金额/DDDs，该值越大表明经济负担越重；3）药物持续治疗情况，以持续使用格列美脲治疗满3，6，9个月的患者数及比例表示；4）日剂量上调情况，以患者入组的首个用药日剂量为基线，统计持续使用同种药过程中日剂量上调的患者数及占比。

1.3 统计学处理

采用SPSS 25.0 和R 4.2.1 统计学软件分析。连续变量，符合正态分布的以表示，行t检验；不符合正态分布的以M（P25，P75）表示，行Kruskal-Wallis 秩和检验。分类变量以频数（率）表示，行χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。采用倾向性评分匹配（PSM）法，以患者性别、年龄、医保类型、日剂量、HbA1C、FBG、AST、ALT、血肌酐、合并使用降糖药数量等为匹配协变量进行匹配。

2 结果

2.1 患者筛选与匹配

患者筛选、匹配流程见图1。

图1 患者筛选与匹配流程Fig.1 Flowchart of patient screening and matching

2.2 直接指标

基线匹配：匹配前后两组患者基线情况见表1。可见，匹配前两组患者格列美脲日剂量及FBG和HbA1C水平有显著差异（P< 0.05）；将性别、年龄、医保类型、日剂量、FBG 水平、HbA1C水平、合并症分布、合并疾病数、合并使用降糖药数量及合并其他用药情况作为协变量，取卡钳值为0.1 进行1∶1 匹配后得到两组患者基线齐具有可比性的81组患者。

表1 两组患者匹配前后基线资料比较（直接指标）Tab.1 Comparison of baseline data between the two groups before and after matching（direct indicators）

有效性：两组患者治疗后的HbA1C及FBG水平降幅相当，仿制组HbA1C达标率显著高于原研组（P<0.05）。详见表2。

表2 两组患者治疗后的有效性指标变化值比较（n=81）Tab.2 Comparison of changes in efficacy indicators between the two groups after treatment（n = 81）

安全性：由于基线匹配校正时未将AST，ALT 和血肌酐水平作为协变量进行匹配，故先对相关指标进行统计学分析，结果两组患者治疗前以上3个指标无显著差异（P= 0.509，0.234，0.992）。在此基础上进一步比较发现，两组患者治疗后的AST，ALT 及血肌酐异常率均无显著差异（P>0.05）。详见表3。

表3 两组患者治疗后的转氨酶及血肌酐异常率比较Tab.3 Comparison of incidence of transaminases and serum creatinine abnormalities between the two groups after treatment

2.3 间接指标

基线资料匹配：两组患者匹配前后基线情况见表4。可见，匹配前两组患者在医保类型和格列美脲日剂量方面存在显著差异（P<0.05），以患者性别、年龄、医保类型、日剂量作为协变量，取卡钳值为0.1进行1∶1匹配后，得到两组基线齐具有可比性的1 350组患者。

表4 两组患者匹配前后基线资料比较（间接指标）Tab.4 Comparison of baseline data between the two groups before and after matching（indirect indicators）

仿制组药物用量和DDDs 分别为1 053.360 g 和526.680，分别较原研组的875.310 g 和437.655 高20.34%和20.34%；仿制组DDC 为0.077 元，较原研组的4.287 元低98.20%。仿制组6，9 个月药物持续治疗率显著高于原研组（P<0.05），详见表5。

表5 两组患者药物持续治疗率比较（%，n=1 350）Tab.5 Comparison of continuous drug - treatment rate between the two groups（%，n = 1 350）

仿制组格列美脲剂量上调的总发生率及4 mg上调至6 mg的发生率均显著高于原研组（P<0.05）。详见表6。

表6 两组患者日剂量上调率比较（%，n=1 350）Tab.6 Comparison of daily dose up - regulation rate between the two groups（%，n = 1 350）

3 讨论

仿制药因可提高药品的可及性，提升医疗服务水平等，具有重要的经济效益和社会效益，从而占据医疗行业较大的市场份额。仿制药有效缓解了医保基金支出增长压力并降低了患者的用药负担［6］。当前全球多国均在力推使用仿制药，甚至部分国家和地区将其作为临床首选［7］。但不少患者反映仿制药的疗效欠佳或使用后会出现新的药品不良反应［8］，因此临床医师在选择药物时需参考更多的仿制药临床疗效数据，然而目前这些数据仍较缺乏。

我国实施集采政策以来，药品费用大幅下降，医疗机构集采药品处方量倍增，这为患者和医保减轻了负担［9］。岳小林等［10］的研究结果显示，首批中选仿制药真实世界中的疗效和安全性与原研药相当，两者的临床等效性得到证实，这为集采工作的推进和集采药品的合理应用提供了重要的证据支持。佑苏于2012 年通过欧盟药品生产质量管理规范（GMP）认证，2018年8月通过国内一致性评价，2020 年1 月于第二批集采中选，为进一步验证该中选药品的临床等效性，本研究中收集集采实施前后各近1年的真实世界数据，运用PSM法对使用原研药和仿制药患者的基线资料校正后进行分析。

本研究结果显示，两组患者治疗3 个月后的HbA1C水平相较基线水平无明显变化，与ROSENSTOCK 等［11］的研究结论基本一致（后一研究中疗程为14 周，HbA1C降幅为0.3%～0.7%）；同时，本研究中仿制组HbA1C达标率显著高于原研组，而CHAUDHARY 等［12］的研究表明，经原研药和仿制药治疗后HbA1C均值无显著差异，多数（>98%）患者对仿制药替代原研药效果表示满意，说明仿制药的临床疗效和安全性正逐渐得到认可。

间接指标方面，仿制组6，9个月的药物持续治疗率显著低于原研组，表示仿制药使用依从性仍不如原研药，进一步分析发现，这还可能与集采实施后医疗机构同时存在仿制和原研品种有关，受患者自身对仿制药的理解偏差或医师处方习惯等影响［13］，部分使用仿制药的患者后来换用了原研药，降低了仿制药的持续使用率；仿制药使用的主要障碍可能由于患者缺乏对其功效和质量的认知，以及缺乏医师和其他卫生保健专业人员的推荐，这与NIYONGERE 等［14］的研究结果相似。

本研究为基于医院电子病历处方数据进行的真实世界研究，样本量大，可在短期内快速开展，且目前研究方法已相对科学和成熟，近年来常用于药品上市后再评价；并采用PSM 法进行组间基线矫正，尽可能减少了混杂因素的影响，研究结果可参考性较高。但本研究尚存在一定的局限：如未对患者进行随访以及时获取低血糖、恶心、呕吐等主要药品不良反应发生的信息；另外，未获得身高、体质量、病程等与T2DM 评估相关的重要信息，有待后续研究改进。

综上所述，本研究中从疗效、安全性、依从性、经济性等方面对格列美脲中选仿制药与其原研药进行了全面差异分析，结果显示，仿制药的直接指标（疗效和安全性）与原研药无显著差异，而HbA1C达标率甚至优于原研药。这不仅可回应社会各界在集采政策实施后对仿制药疗效与安全性信息的关切，还为中选药品的临床使用和集采工作的开展提供了一定的证据支持。