创伤后纤维蛋白原降低与ISS及蛇毒血凝酶注射的相关性研究进展

代国洋,路 鑫,郭凤宝,徐 峰

苏州大学附属第一医院急诊创伤外科,江苏 苏州 215006

每年全球因严重创伤死亡人数约600万,国内外创伤救治面临巨大挑战[1]。当前创伤以高能量损伤多见,此类型创伤患者常伴有严重组织损伤、失血过多引起休克、体温低下、酸碱平衡紊乱及强烈炎症应激等特征,因此严重创伤患者普遍具有伤情复杂、致残率和致死率高等特点[2]。在创伤早期有约25%的患者伤后即可出现凝血功能问题[3],相关研究指出无法控制的创伤后出血是创伤患者中潜在可预防死亡的主要原因[4-5]。机体发生创伤后在创伤部位存在严重组织和血管内皮损伤,分别通过凝血因子Ⅲ启动外源性凝血途径,凝血因子Ⅻ启动内源性凝血途径,虽然两种凝血途径始发因子不同,但最终均通过激活凝血酶从而激活纤维蛋白原形成纤维蛋白血栓来完成凝血过程[6]。由此可见,纤维蛋白原是参与机体凝血与止血过程中极为重要的凝血因子之一,介导着内、外凝血系统的共同凝血阶段,其作用机制主要体现在组织和血管损伤阶段。纤维蛋白原通过凝血酶促转化为纤维蛋白,随后转化为基于纤维蛋白的血凝块,同时纤维蛋白还可介导血小板和血管内皮细胞活动,促进组织血运重建、伤口愈合和组织修复。纤维蛋白原在血小板聚集和纤维蛋白网络的建立过程中起着重要作用,其含量改变主要体现在纤维蛋白溶解亢进的过程,相比其他促凝止血因子,创伤发生后纤维蛋白原最早开始消耗,也常第一个降低至临界值[7-8]。一方面是由于出血及组织低灌注、缺血低氧等可导致纤维蛋白原加速分解,另一方面是由于严重创伤患者常出现低体温状态及特殊代谢变化,这影响了纤维蛋白原的合成速度[9]。作为止凝血机制中血液凝结成块所必需的蛋白,纤维蛋白原的缺乏可导致无法控制的创伤性出血[10-11]。由此可见,纤维蛋白原的水平与严重创伤后出现凝血功能障碍情况密切相关,有研究表明创伤后纤维蛋白原降低水平程度可预测患者创伤严重程度及预后,而及时纠正创伤后低纤维蛋白原状态,可在一定程度上降低创伤患者的病死率并改善其预后[12]。本文从创伤严重程度及创伤后注射蛇毒血凝酶两方面着手,探讨分析两者与创伤后纤维蛋白原降低之间的关系。

1 损伤严重度评分(injury severity score,ISS)与创伤后纤维蛋白原降低的相关性

对于创伤患者,ISS常用于评估其损伤严重程度[13]。当前国内外通用的ISS仍以简明损伤定级(abbreviated injury scale,AIS)2005年最新版为解剖学评估基础;评分细则中将人体主要分为6个区域,即头颈部、面部、胸部、腹部、四肢骨盆臀部及体表其他部位,然后依据创伤后患者生理反应与解剖部位损伤的量化参数评定分级[14]。ISS是创伤患者3个最严重部位的最高AIS值的平方和,其分值范围为1～75分,临床上一般将ISS≥16分的患者定义为严重创伤患者[15]。Hayakawa等[16]研究发现创伤严重程度越高,伤后纤维蛋白原消耗可能性越大,而纤维蛋白原的快速降低可能是创伤早期出现凝血功能障碍的主要临床表现。严重创伤患者出现创伤后纤维蛋白原降低的可能原因如下。

1.1失血性休克及血液稀释 首先创伤患者常合并机体严重组织损伤、骨盆骨折等临床症状,大量出血在创伤救治早期常难以避免,而纤维蛋白原在血液中基础含量较少,因此失血过多将很大程度上降低纤维蛋白原水平。其次抢救人员为尽早干预创伤后失血性休克,院前急救常予以输注大量晶体液或胶体液,在提高机体有效循环血量的同时也造成纤维蛋白原的血液浓度降低[17]。

1.2“致命三联征” 临床上常将创伤后出现的代谢性酸中毒、低体温及创伤性凝血病合称为“致命三联征(fatal triad)”[18]。创伤后由于组织损伤严重、创伤后体腔暴露、出血等引起机体出现自发性低体温即患者核心体温<36℃,同时伤后给予患者大量低温液体及输注库存血等治疗措施时可再次加重体温下降并对机体全身功能造成不同程度的损害,其中最常见于凝血系统的功能失调;低体温会降低凝血因子活性、破坏血小板功能及明显抑制纤维蛋白原的合成速度,导致创伤后凝血功能障碍[19-20]。低体温程度与创伤患者病死率之间存在密切关系,Aitken等[21]的研究表明当体温由34℃降低至32℃左右时,患者病死率可能从40%上升至100%,并且在患者进行治疗的任何时间段出现低体温均可导致其病死率升高和住院时间延长。其次当严重创伤后患者易出现失血性休克,由于机体组织低氧及有效灌注不足,无氧酵解生成乳酸增多,则导致机体出现代谢性酸中毒(pH值<7.35),损伤程度越严重,出现酸中毒可能性越大[22]。而相关研究发现代谢性酸中毒可通过多种途径影响创伤后凝血功能,包括增加血小板消耗、抑制凝血酶活性及加速纤维蛋白原溶解,进而导致凝血机制紊乱[23]。创伤患者合并代谢性酸中毒的时间长短与其存活率关系密切,尽快纠正可明显改善其预后[24]。无论是低体温还是酸中毒均可影响纤维蛋白原水平,并且两者可相互影响,形成恶性循环,引发创伤性凝血病,进入此阶段的创伤患者预后更差,有更高的残疾率和病死率。研究表明与未发生凝血功能障碍的创伤患者相比,合并有创伤性凝血病的患者对血液制品的需求更高,入住监护室可能性更大,发生多器官功能障碍综合征风险更高,整体住院治疗时间更长[25]。

1.3纤维溶解亢进 严重创伤患者出现组织损伤后早期即可出现不同程度的纤维溶解亢进,由于组织因子大量释放及反复输血、输高渗液体,加剧纤溶亢进。尤其严重创伤患者合并创伤性凝血病时纤维蛋白溶解速度及纤维蛋白原代谢水平明显增加,导致纤维蛋白原被大量消耗,从而使严重创伤患者更容易出现低纤维蛋白原血症[26]。综上所述,严重创伤后机体在组织损伤出血、代谢性酸中毒、低体温及诱发凝血病等方面均影响纤维蛋白原代谢。Palmer 等[27]的研究表明ISS≥16分的严重创伤患者发生创伤后凝血功能障碍的风险较ISS<16分的轻度创伤患者明显增高。同时有凝血功能障碍的严重创伤患者伤后病死率和多器官功能衰竭的发病率要显著高于同等程度损伤而不伴有凝血功能障碍的患者[28],早期干预严重创伤后各种病理过程进展及纠正凝血功能障碍与降低患者住院后死亡风险密切相关[29]。

2 蛇毒血凝酶注射与创伤后纤维蛋白原降低的相关性

蛇毒血凝酶是从蛇毒液中分离提炼而得的一种新型止血剂,其具有类凝血酶样作用,能促进血小板在血管损伤部位快速凝聚,然后通过释放一系列凝血因子等物质,同时使纤维蛋白原一定程度下降解为纤维蛋白单体,进而形成难溶性纤维蛋白,促使出血部位血栓形成,从而达到止血目的[30-31]。蛇毒血凝酶作为酶性止血药,在短时间内选择性促凝血和促纤维蛋白生成且凝固过程中几乎不干扰正常生理下凝血系统[32],由于蛇毒血凝酶的止血作用机制及其安全有效性已被相关研究证实,目前蛇毒血凝酶在多个国家广泛应用于出血性疾病的预防和治疗。以往研究结果显示蛇毒血凝酶因其止血效果好,不良反应小,被应用于神经外科、骨科、普外科、口腔科等围术期伤口愈合和预防出血以及呼吸系统与消化系统等出血的治疗[33-39]。在急诊创伤性出血救治过程中,临床医师常对严重创伤后出血患者予以蛇毒血凝酶注射,用于创伤后出血的预防及救治[40]。

然而较长时间注射蛇毒血凝酶可能引起纤维蛋白原水平降低,从而导致低纤维蛋白原血症,增加出血风险。Huang 等[41]研究表明蛇毒血凝酶更适合局部、短期应用,建议其使用时间不超过3d,并且在使用蛇毒血凝酶时要密切监测患者凝血功能变化,出现异常情况立即停药。王兆钺等[42]的临床观察表明对不同出血患者每日予以注射蛇毒血凝酶,4～5d后纤维蛋白原浓度即下降一半,连续用药超过10d,纤维蛋白原水平可低至0.25g/L以下,甚至发生再出血等不良事件。一项有关蛇毒血凝酶导致低纤维蛋白原血症的研究进展中汇总国内临床出现的案例,总结出给药的疗程最好不超过3d[43]。当前注射蛇毒血凝酶导致严重创伤患者出现纤维蛋白原降低的具体机制尚未完全明确,根据以往非创伤出血患者使用蛇毒血凝酶的临床研究,纤维蛋白原含量下降与患者出血严重程度,基础纤维蛋白原水平,是否存在某些基础疾病如肝病、肾病,使用血凝酶种类、剂量、疗程及给药方式等相关,以上各个因素均可能是使用蛇毒血凝酶引起出血患者纤维蛋白原减少的相关危险因素[44-45]。此外,Shenoy等[46]研究表明男性患者较女性患者使用蛇毒血凝酶后更容易出现纤维蛋白原降低。由此可见蛇毒血凝酶注射导致严重创伤患者出现纤维蛋白原降低的可能原因较多,由于创伤患者病情复杂,短时间内明确具体病因存在一定困难,因此在临床工作中及时评估血浆纤维蛋白原水平显得至关重要,根据相关结果,及时予以补充干预能明显提高创伤出血患者的救治成功率。

综上所述,对于存在较多创伤后纤维蛋白原降低危险因素的创伤出血患者,建议在评估其当前临床一般情况下,再决定是否予以使用血凝酶,而注射蛇毒血凝酶后应注意实时监测纤维蛋白原含量及患者凝血功能,尤其是对于ISS≥16分的严重创伤患者[10]。Hunt等[47]的研究及2019年出版的《创伤后大出血和凝血障碍管理的欧洲指南:第五版》[48]指出纤维蛋白原降低至1.5g/L以下时,应及时补充纤维蛋白原或替代血制品。作为临床一线医师应根据患者临床表现及其他辅助检查判断严重创伤患者是否具有出血风险,是否需要进行纤维蛋白原补充,避免直接单独对严重创伤患者注射蛇毒血凝酶。

3 总结与期望

当前环境下,严重创伤事件已屡见不鲜,其已成为青壮年人群非自然死亡的重要原因[49]。作为目前严重创伤患者潜在可预防死亡的主要原因,创伤后早期凝血功能障碍不容忽视,而纤维蛋白原降低作为创伤后凝血功能改变既直观又可靠的体现,对于能造成创伤后出血患者纤维蛋白原降低的相关危险因素的早期评估、预防及干预则显得尤为重要。本文主要通过对两大急诊临床常见方面即ISS及蛇毒血凝酶注射可能造成创伤后纤维蛋白原降低的相关性进行阐述,认识到创伤患者ISS≥16分和蛇毒血凝酶注射与纤维蛋白原消耗存在直接及间接相关性,了解严重创伤患者及蛇毒血凝酶注射等情况下出现低纤维蛋白原血症的可能相关危险因素,以期对创伤出血的预防救治及改善预后等方面提供参考。创伤后纤维蛋白原降低与损伤的严重程度及注射蛇毒凝血酶密切相关,强烈建议对ISS≥16分及使用蛇毒血凝酶的创伤患者应注意监测血浆纤维蛋白原水平及血凝功能变化,同时切记不可盲目且无依据情况下对创伤患者使用蛇毒凝血酶作为止血剂,这是不明智的处理方法,尤其在创伤救治急诊一线应格外谨慎,以预防创伤后低纤维蛋白血症的发生。

作者贡献声明:代国洋:文献检索、资料收集、论文撰写;路鑫:文献收集、论文补充;郭凤宝:论文补充、文献检索;徐峰:研究设计、论文修改