妊娠期脂代谢异常与不良妊娠结局关系的研究进展

张莉，李晨阳，吴晗溪，张婷，贾丽红

（中国医科大学 1.公共卫生学院；2.公共卫生学院儿少卫生与妇幼保健学教研室；3.第二临床学院，沈阳 110122）

近年来，随着我国居民血脂异常 （dyslipidemia，DLP） 发病率的快速升高，女性群体包括孕妇的血脂水平也呈现不良变化。对于孕妇而言，妊娠所导致的一系列的生理变化使体内血脂水平的变化更加剧烈，生理范围内的变化对孕妇和胎儿都至关重要，但是当孕妇血脂水平超出生理范围而发展为妊娠期DLP时，会导致不良妊娠结局的发生，这种不良影响可能会延续到妊娠终止之后。本文就孕妇DLP与妊娠结局的关系进行综述，旨在为降低孕妇DLP发生率，减少不良妊娠结局的发生提供参考依据。

1 孕妇血脂水平的变化

在正常妊娠情况下，随着孕周的不断增加，体内胎儿营养需求加大，孕早中期女性体内脂肪开始异常聚集，孕晚期脂肪组织分解速度增快，孕妇会出现适应性血脂水平上升现象。此外，产程的启动、产后乳汁的分泌、胎脂的储备等都会使孕妇妊娠期间的能量需求增长，极易导致脂代谢异常，甚至造成高脂血症，危害母婴健康［1］。多项研究［2-3］表明，孕9周前体内甘油三酯 （triglyceride，TG）、胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇 （low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C） 水平不断增加，孕9～13周血脂水平随孕期周数的增加呈上升趋势，孕31～36周血脂水平达到高峰，并维持高水平至分娩，于产后24 h内明显下降，产后4～6周恢复正常水平。孕妇血脂水平的改变超出生理范围而发展为DLP时，会导致不良妊娠结局 （如过期妊娠、早产、巨大儿）［4-6］。

2 妊娠期DLP的诊断标准

对于非妊娠人群，中国成人DLP防治指南 （2016年修订版） 对DLP的切点规定为血清TC水平≥5.2 mmol/L，TG水平≥1.7 mmol/L，LDL-C水平≥3.4 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇 （high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C） 水平<1.0 mmol/L［7］。目前国内外对于孕妇DLP的诊断标各不相同，缺乏公认的国际化诊断标准，导致孕妇DLP的患病率会因为判断标准的不同而有明显差异［8］。有研究［8］采用百分位数标准和巴西国内DLP指南2种标准对孕晚期女性DLP情况进行描述。这两种标准下得到的DLP的患病率显著不同，后者比前者高4.3倍。MUDD等［9］研究指出，TC≥6.59 mmol/L、TG≥2.45 mmol/L、LDL≥2.53 mmol/L可认为孕妇血脂偏高，但未表明具体病理性指标。王纯等［10］认为，孕晚期血脂正常水平为2.02～4.00 mmol/L，TG<4 mmol/L为孕晚期正常血脂水平值上限，超过则为妊娠期DLP。2013～2014年中国北京的调查研究［11］显示，孕妇血清TC、TG、LDL-C、HDL-C水平从孕早期到孕中期均有升高，不良妊娠结局的发生随着TC、TG、LDL-C水平的升高而增加，但随着HDL-C水平的升高而降低。另有研究［12］参照Williams Obstetrics DLP诊断标准来判断孕中期女性的DLP，具体界值为血清TC、TG、LDL-C水平分别高于7.73、4.31、4.76 mmol/L，HDL-C水平<1.99 mmol/L。采用百分位数法来描述孕妇DLP，会出现不同研究之间具体界值不同的状况，进而影响对血脂水平的判断。因此，制定专门针对孕妇不同妊娠期DLP的判定标准十分重要，能够极大程度的增加临床医务人员对妊娠期DLP的关注与预防。

3 孕妇脂代谢异常与妊娠结局的关系

3.1 脂代谢异常与妊娠期高血压疾病 （hypertensive disorder of pregnancy，HDP）

HDP是由于心血管系统血容量明显增加，但心排血量并未随血容量的增加而增加，导致心血管系统处于高动力状态。临床表现为平均动脉压较正常孕妇明显增高，且与疾病严重程度呈正相关；其次是外周血管阻力升高，原因包括血管内皮分泌血管收缩因子和舒张因子比例失调，血管对收缩因子反应增加，引起小动脉痉挛，使血管阻力升高，血液黏度和总外周阻力增加，与该病严重程度呈正相关［13］。HDP根据疾病严重程度分为妊娠期高血压（pregnancy-induced hypertension，PIH）、子痫前期、子痫等。李精华等［14］研究表明孕妇DLP升高会显著增加HDP发生风险，高水平的TC、TG、LDL-C和HDL-C水平降低会增加先兆子痫风险［15］。有研究［16］对比分析HDP孕妇和健康孕妇的各阶段血脂相关指标，发现HDP孕妇孕16周TC、TG、HDL、LDL及孕37周TC、TG数值为PIH及子痫前期发生的独立影响因素（P< 0.05）。另外，有研究［17］发现脂质代谢可能参与了HDP的发病过程。2013年北京的一项对照研究［18］表明，孕妇长期脂代谢异常导致的动脉粥样硬化，是造成PIH的重要因素。

3.2 脂代谢异常与巨大儿

巨大儿是指出生体质量≥4 000 g的新生儿，分娩巨大儿的孕产妇出现难产、剖腹产、产后出血和会阴裂伤的风险增加，新生儿出现肩难产、锁骨骨折、围产期窒息、死亡的风险增加，新生儿出生后的肥胖、糖尿病、心血管疾病、癌症等慢性疾病的发生风险也可能增加［19-20］。妊娠期DLP与巨大儿的关系被广泛关注和探讨，有研究［21］发现妊娠早期DLP的母亲所产胎儿体质量过高的概率增加。孕妇糖脂代谢异常和血脂值过高会导致巨大儿发生风险增高［22］。国外研究［23］表明，孕妇妊娠期糖尿病 （gestational diabetes mellitus，GDM） 高脂血症情况下，随着体内瘦素、内脂素等脂肪因子分泌增多，游离脂肪酸 （free fatty acid，FFA） 转运增加。胎儿体内FFA水平提高，导致胎儿胰岛素抵抗增强，活化加速氨基酸转移系统，促进蛋白质合成，抑制脂肪分解，致使脂肪和葡萄糖等物质在胎儿体内蓄积，形成巨大儿［24］。

一项病例对照研究［25］发现，排除GDM，分娩巨大儿孕产妇和分娩正常体质量胎儿孕产妇相比，血清TG水平明显偏高，HDL-C水平明显偏低，TG/HDL值明显偏高，其比值和巨大儿的发生呈现明显的剂量依存关系。另有研究［11］发现，孕后期孕妇血清TG水平每升高1 mmol/L巨大儿的发生风险增加27%，HDL-C水平每升高1 mmol/L巨大儿的发生风险降低37%；和血清TG水平<2.5 mmol/L的孕妇相比，血清TG水平>3.92 mmol/L的孕妇分娩巨大儿的风险增加近2.8倍，和血清HDL-C水平>2.23 mmol/L的孕妇相比，血清HDL-C水平<1.62 mmol/L的孕妇分娩巨大儿的风险增加近1.9倍；而且在巨大儿的发生中高TG和低HDL-C同时存在所发挥的作用强于二者单独作用［26］。超重肥胖的孕妇血清HDL-C水平和新生儿出生体质量呈负相关［27］，提示妊娠期TG水平是预测分娩巨大儿风险的较好参数［28］。此外，多数研究［25-26］没有发现孕妇血清TC、LDL-C水平和巨大儿的关系。

3.3 脂代谢异常与妊娠期并发症

国内外多项研究［29-31］表明，孕妇脂代谢异常不但能导致GDM、HDP发病风险增高，而且还能引起妊娠期肝内胆汁淤积症 （intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）、妊娠合并急性胰腺炎及早产的发生。

ICP能够引起严重的不良妊娠结局，导致羊水粪染、呼吸窘迫综合征、自发性和医源性早产和死产的发生，是严重的妊娠并发症［32］。国外一项前瞻性研究［33］表明，妊娠期脂代谢异常与ICP的发生相关，并会引起GDM发病率增加。而国内郝志敏等［34］进行的一项对比研究发现ICP患者于孕中期开始出现脂代谢异常，且孕中期血清LDL水平异常升高可能对预测孕妇ICP风险有重要临床意义。

世界卫生组织把早产定义为完整妊娠<37周的分娩，早产可以分为胎膜早破、自发早产和临床指征早产。2000年，193个国家的总体调查数据［35］显示，早产所导致的新生儿死亡占总死亡的28%。我国早产发生率为 6%～10%，早产儿死亡率为12.7%～20.8%［36］。SMITH等［37］对加利福尼亚州孕妇的一项调查研究发现，任何类型的早产，DLP孕妇的早产率比血脂正常的孕妇提高1.5倍。也有研究［38］表明，孕晚期高血脂症与早产密切相关，故可通过监测妊娠期血脂水平来降低早产风险。

4 结论与展望

综上所述，孕妇由于胎儿生长发育所需营养物质不断增加和自身激素水平急剧变化，血脂水平会发生生理性升高，但过高的血脂水平会导致HDP、ICP、巨大儿和早产等不良妊娠事件。因此，深入研究孕妇脂代谢异常的原因及相关机制，对孕龄女性进行孕前筛查，针对高危风险的女性开展有针对性的DLP防控指导，并定期监测血脂水平，对预防和控制孕妇高血脂可能带来的不良妊娠结局的发生、发展具有重要意义。