聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子在乳腺癌新辅助化疗后的应用效果研究

高富存 韩一浩 田娟 叶晖 李玉舟 张丽萍 赵淑婷

近年来, 随着肿瘤治疗的深入发展及医疗技术的进步, 乳腺癌患者在治疗上已取得了很大的进步［1,2］。乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一, 其治疗方法包括手术、化疗、放疗和生物靶向治疗等。乳腺癌患者术后由于机体免疫力下降、内分泌紊乱及术后并发症等导致发热几率升高。在治疗上乳腺癌患者主要采用免疫抑制剂或化疗药物治疗［3,4］。有研究显示：在乳腺癌化疗患者中, 中性粒细胞减少症的发生率高达50%以上［5］。造成中性粒细胞减少症的主要原因是, 化疗药物或其代谢产物直接对骨髓微环境造成了伤害, 或髓系祖细胞发生了骨髓抑制, 造成了中性粒细胞数量减少［6,7］。中性粒细胞减少症一旦出现, 就会导致化疗药物剂量降低或化疗周期延长, 从而对乳腺癌的治疗产生不利的影响, 导致患者的住院时间变长, 还会引发严重的发热、感染等并发症, 是导致患者死亡的一个重要原因［8］。由于治疗手段对肿瘤患者的预后有着重要影响, 故临床上普遍采用综合治疗方案以提高乳腺癌患者的生存率［9］。为此, 本文对聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子在乳腺癌新辅助化疗后的应用效果展开研究, 进而观察对患者的治疗效果。具体研究内容如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021 年5 月～2022 年5 月于本院就诊的乳腺癌患者40 例作为研究对象, 患者均为女性。采用抛银币法将患者分为对照组和实验组, 每组20 例。对照组年龄18～69 岁, 平均年龄(46.29±9.43)岁；中性粒细胞减少疾病类型：Ⅰ度5 例, Ⅱ度8 例, Ⅲ度4 例, Ⅳ度3 例。实验组患者年龄19～66 岁, 平均年龄(46.18±9.06)岁；中性粒细胞减少疾病类型：Ⅰ度5 例,Ⅱ度7 例, Ⅲ度6 例, Ⅳ度2 例。两组患者的一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05), 具有可比性。同时将此次研究的内容和目的告知患者, 在患者知情且同意的情况下, 才可将研究结果公示。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①年龄＞18 岁；②入院确诊为乳腺癌, 行一定的手术治疗, 均行新辅助化疗；③临床病历资料真实有效且完整；④交流顺畅,思维清晰。排除标准：①经长期化学治疗产生耐药的患者；②认知功能或神经系统存在异常的患者；③预计存活时间＜12 个月的患者；④有骨髓肿瘤和血液系统疾病的患者；⑤妊娠或哺乳期的妇女；⑥不愿参与本研究或在治疗期间不予以充分配合的患者。

1.3 方法 对照组在新辅助化疗48 h 后接受重组人粒细胞集落刺激因子［齐鲁制药有限公司, 国药准字S20123002, 规格：1.8×107IU(300 μg)∶0.9 ml/支］治疗, 实施5μg/kg 皮下注射, 1 次/d, 直至WBC≥4×109/L 或ANC≥2×109/L, 给药时间最长为14 d。实验组接受新辅助化疗48 h 后接受聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子［齐鲁制药有限公司, 国药准字S20150013, 规格：1.35×108IU(3.0 mg)∶1.0 ml］治疗,按患者体质量给药, 100 μg/kg, 每周期单次注射, 疗程为7 d。

1.4 观察指标及判定标准 ①粒细胞减少发生情况：于化疗后第1、3、5、7、9、11、13 天检查血常规,观察两组粒细胞变化, 比较两组粒细胞减少发生情况。②观察并比较两组粒细胞缺乏持续时间、发热持续时间：以实际结果进行记录。③比较两组WBC/ANC 情况：治疗后WBC/ANC 恢复至正常(即WBC≥4×109/L,ANC≥2×109/L)时间及维持正常时间。④比较两组患者生活质量评分：采用欧洲癌症治疗研究组织生活质量量表-BR23(EORTC QLQ-BR23)进行评估, 总分为100 分, 分值越高表明患者生活质量越好。⑤比较两组不良反应发生情况：如骨骼肌肉疼痛、乏力、头晕、发热等, 以实际情况为准进行记录与比较分析。⑥比较两组骨髓抑制发生情况：按照世界卫生组织(WHO)的骨髓抑制标准将其分为5 级。0 级(无骨髓抑制)：血红蛋白≥110 g/L, 白细胞计数≥4.0×109/L, 粒细胞计数≥2.0×109/L, 血小板计数≥100×109/L；1 级：血红蛋白95～109 g/L, 白细胞计数3.0×109/L～3.9×109/L,粒细胞计数1.5×109/L～1.9×109/L, 血小板计数75×109/L～99×109/L；2 级：血红蛋白80～94 g/L, 白细胞计数2.0×109/L～2.9×109/L, 粒细胞计数1.0×109/L～1.4×109/L, 血小板计数50×109/L～74×109/L；3 级：血红蛋白65～79 g/L, 白细胞计数1.0×109/L～1.9×109/L, 粒细胞计数0.5×109/L～0.9×109/L, 血小板计数25×109/L～49×109/L；4 级：血红蛋白＜65 g/L, 白细胞计数＜1.0×109/L, 粒细胞计数＜0.5×109/L, 血小板计数＜25×109/L。

1.5 统计学方法 采用SPSS20.0 统计学软件对数据进行处理。计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用t 检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗后粒细胞减少发生情况比较 治疗后, 实验组的粒细胞减少发生率为10%(2/20), 低于对照组的40%(8/20), 差异有统计学意义(χ2=4.800,P=0.028＜0.05)。

2.2 两组粒细胞缺乏持续时间、发热持续时间比较实验组的粒细胞缺乏持续时间、发热持续时间均短于对照组, 差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组粒细胞缺乏持续时间、发热持续时间比较( x-±s, d)

2.3 两组治疗后生活质量评分与WBC/ANC 情况比较治疗后, 实验组的生活质量评分显著高于对照组, 差异有统计学意义(P＜0.05)；实验组的WBC/ANC 恢复正常时间短于对照组, WBC/ANC 维持正常时间长于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组治疗后生活质量评分与WBC/ANC 情况比较( ±s)

表2 两组治疗后生活质量评分与WBC/ANC 情况比较( ±s)

注：与对照组比较, aP＜0.05

组别例数生活质量评分(分)WBC/ANC恢复正常时间(d)维持正常时间(d)实验组20 92.62±5.16a 4.26±0.58a10.29±2.74a对照组2074.12±3.257.98±1.02 6.18±2.88 t 13.56714.1784.624 P 0.0000.0000.000

2.4 两组不良反应发生情况比较 实验组的不良反应发生率20%低于对照组的60%, 差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 两组不良反应发生情况比较［n(%)］

2.5 两组骨髓抑制发生情况比较 实验组的骨髓抑制发生率15%显著低于对照组的45%, 差异有统计学意义(P＜0.05)。见表4。

表4 两组骨髓抑制发生情况比较［n(%)］

3 讨论

乳腺癌是一种对化学药物非常敏感的实体瘤, 在临床上, 约有81%的浸润性乳腺癌患者术后需要进行化疗以防止疾病的复发［10］。目前, 乳腺癌的化疗主要有3 种方式：术前新辅助化疗、术后辅助化疗以及晚期乳腺癌的抢救化疗。近年来, 乳腺癌的发病率呈年轻化趋势发展, 其发病率显著上升, 引起了人们的广泛关注。当前, 伴随着新型抗癌药物研发技术的不断发展, 新辅助化疗应运而生, 将其用乳腺癌的辅助治疗具有一定的效果［11］。新辅助化疗是指通过使用化学药物来抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移, 从而达到杀死肿瘤细胞的目的。术前进行新辅助化疗能有效减少肿瘤复发, 增强手术疗效, 延长生存期, 手术后进行辅助化疗可以有效降低患者的死亡率, 降低复发和转移率,提高患者的生活质量［12］。然而, 因为化疗药物具有较低的选择性, 在破坏肿瘤细胞的过程中, 也会对身体内的正常细胞造成伤害, 从而引起药物的副作用, 因此化疗尽管能够实现抗癌的最好效果, 但伴随而来的不良反应也会对患者造成一定的影响［13］。乳腺癌患者出现中性粒细胞减少的风险比较高, 且易伴有头痛、感染、发热等症状, 因此往往难以达到最理想的效果。

中性粒细胞减少是一种非常常见的化疗并发症,一般情况下, 患者会伴随有发热、感染、头痛等临床症状, 这会影响到患者的化疗效果, 严重的情况下, 还会造成患者病危或者死亡［14］。所以, 怎样对化疗后的中性粒细胞缺乏进行有效的治疗, 是目前临床上需要关注的问题。当前, 临床对化疗后粒细胞减少的治疗方法有很多种, 多采用药物进行改善, 以提高患者的粒细胞水平［15］。利用基因重组工程技术生产的人粒细胞集落刺激因子在国外得到了非常广泛的应用, 它可以对恶性肿瘤化疗后导致的粒细胞减少症进行有效治疗,并且能够取得很好的效果, 因此, 其在国内也逐渐引起重视［16］。重组人粒细胞集落刺激因子是一种具有促中性粒细胞增殖和分化能力的细胞因子, 其作用机理可能与其与血液中的一种先驱细胞受体的相互作用有关［17］。该药物能确保肿瘤治疗效果, 防治中性粒细胞减少, 已成为当前临床上常用的抗肿瘤药物。但因为重组人粒细胞集落刺激因子的半衰期约为0.75～1.00 h,相对来说比较短, 在进行化疗时, 由于要保持药物的浓度, 往往要连续几天服用, 这会增加患者的痛苦, 降低患者的治疗效果, 因此, 如何提高重组人粒细胞集落刺激因子的半衰期成为当前的研究热点［18］。聚乙二醇(PEG)是一种具有良好细胞相容性的中性、可溶于水的多聚体, 与蛋白类药物复合后, 可显著改善药效和药动学, 并可长期保持在患者体内, 且不易被酶降解［19］。聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子属于国家的一类新药, 其作用时间长, 耐受性好［20］。首先,它可以对患者的造血祖细胞(粒系)产生选择性作用,从而增加患者的粒细胞数目, 促进患者的中性粒细胞快速恢复, 进而提升患者的血浆清除率, 缩短其粒细胞缺乏持续时间, 缓解发热症状, 总体疗效较好。其次,聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子分子量大, 药物自身生物稳定性增强, 不容易酶解, 免疫原性与抗原性较低, 具有更稳定的作用效果。同时, 聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子是在细胞外间隙中分布的,体重的增大并不会使细胞外液体的体积增大, 具有较高稳定性。聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子的研制成功, 改变了先前药物半衰期较短的现状［21］。聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子具有15～80 h 半衰期, 相对分子质量较大, 具有更好的抗肿瘤活性和更强的靶向性, 可减轻患者的疼痛［22,23］。除此之外, 骨髓抑制是一种化疗后较为普遍的不良反应, 中性粒细胞减少症是指使用骨髓抑制性化疗药物后引发外周血中性粒细胞绝对值计数持续＜4.0×109/L 的疾病, 其主要症状表现为头目眩晕、乏力倦怠、精神萎靡、食欲下降等。将聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子用于化疗中, 会使患者的过敏率、免疫源性的发生明显降低, 可以有效地提升患者的化疗安全性, 降低患者骨髓抑制等并发症的发生率, 保证患者的预后［24］。近年来, 聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子用于防治肿瘤放疗和化疗引起的嗜中性粒细胞下降, 已引起了广泛关注［25］。研究指出, 聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子注射液在预防和治疗乳腺癌术后化疗所引起的嗜中性粒细胞下降方面取得了较好的疗效, 相信这种药物可以选择性地促进粒系造血祖细胞的增殖和分化, 增加粒细胞和单核细胞的数量, 最终使嗜酸性粒细胞回归到正常的状态, 并减轻相关的症状［26］。最后,为进一步证实聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子在临床上的应用, 诸多学者还将聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子应用于乳腺癌患者, 通过观察其对中性粒细胞减少的影响, 以探讨其在临床上的应用价值［27,28］。本研究结果显示：实验组的粒细胞减少发生率低于对照组, WBC/ANC 恢复正常时间短于对照组,WBC/ANC 维持正常时间长于对照组, 差异具有统计学意义(P＜0.05), 说明聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子是一种有效地选择性抑制肿瘤细胞增殖并降低白细胞介素(IL)-1 和IL-2 水平的小分子药物, 对减少术后粒缺少性发热可以起到一定的辅助作用, 从而可以降低乳腺癌患者粒缺性发热持续时间及持续程度。另外, 本研究还指出：治疗后, 实验组的生活质量评分显著高于对照组, 差异有统计学意义(P＜0.05)；实验组的不良反应发生率20%低于对照组的60%, 差异有统计学意义(P＜0.05)。这说明聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子在提高乳腺癌化疗后患者生活质量以及预防不良反应等方面发挥重要作用, 从而有效改善其预后, 促进临床治疗效率的提高与优化。本研究结果显示：实验组的粒细胞缺乏持续时间、发热持续时间均短于对照组, 骨髓抑制发生率显著低于对照组, 差异具有统计学意义(P＜0.05)。由此可见, 聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子可以在一定程度上对乳腺癌化疗后患者的骨髓抑制进行有效预防, 而且它的效果和安全性均比较好。将聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子应用到乳腺癌患者化疗后, 可以达到更好的预防白细胞减少的效果, 从而防止骨髓抑制的出现, 同时还提高患者的生活质量。

综上所述, 使用聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子对乳腺癌新辅助化疗后患者进行治疗, 可以有效改善患者的生活质量, 减少不良反应, 促进整体预后, 具有推广应用价值。