基于数据挖掘探讨荣大奇教授治疗类风湿关节炎组方规律*

武 伟,贾明远,沈鑫鑫,张立敏,王颖航

(1.长春中医药大学,吉林 长春 130117;2.长春中医药大学附属医院,吉林 长春 130021)

类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一种病因尚未明确,以慢性、对称性、侵袭性的方式损害全身多关节为特征的慢性自身免疫性疾病[1]。晨僵、关节肿痛、关节功能障碍等为其主要临床表现,失治误治或病情迁延不愈可出现关节畸形和关节功能丧失[2]。RA并存多种疾病影响预后,且具有较高的致残率和累及多脏器受损,可使患者身心受巨大威胁[3]。

荣大奇教授为吉林省名老中医,致力于风湿免疫疾病的临床与教学工作五十年,在注重临床实践的同时,深入研究不同流派的中医文献与各医家的思想,形成了较为成熟的理论体系及学术思想。临床上擅长治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎等风湿免疫性疾病。本研究运用中医传承辅助平台v2.5,对荣教授门诊治疗RA的临证首诊处方建立数据库,进行数据挖掘分析,总结荣大奇教授临床用药规律分析,为中医药治疗RA传承经验提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取于长春中医药大学第一附属医院内科专家门诊2021年3月—2021年12月的临床医案,诊断为类风湿关节炎患者,累计病例完整患者173人,共866诊次。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参考2010年ACR/EULAR提出的最新诊断标准[5]。

1.2.2 中医诊断标准 参考《中医内科病证诊断疗效标准》提出的尪痹诊断标准[6],中医证型参考《类风湿关节炎病证结合指南》中的辨证论治分型[7]。

1.2.3 排除标准 (1)合并其他严重的原发性疾病、精神病患者。(2)病例收集不完整者,如姓名、年龄及主诉。(3)治疗配合度低下者。

1.2.4 中药名称规范 参照2015年《中国药典》[8],将中药名称进行规范化统一。如大贝规范为浙贝母,旱莲草规范为墨旱莲,伏龙肝规范为灶心土等。对于没有明确炮制方法的中药,如陈皮、麻黄、黄芪等均算做生药,用药需经炮制的中药,如泽泻与盐泽泻需明确药物的炮制方法。

1.3 研究方法

1.3.1 筛选数据与建立数据 由专业人员将医案按照纳排标准筛选后,运用中医传成辅助平台V2.5打开“临床医案”功能,将有效医案录入,为了保证其准确性,录入后再次打开“平台管理”功能核对医案。

1.3.2 分析数据 运用中医传成辅助平台V2.5的“统计报表”,选择“医案统计”中进行分析,可得出所用处方中的药物性味归经特点。打开“数据分析”功能方可得出分析结果中药频次以及核心药物组成等信息。按照以上方法,提取分析结果,利用关联规则算法挖掘出常用药对及网络展示图[9]。

2 结 果

2.1 本次研究收集病案资料173份,患者女性164例,男性9例。最大年龄83岁,最小年龄21岁,平均年龄48.99岁。

2.2 药物使用频数分析 处方共173首,涉及中药139味,≥100次的中药有21味,排列如下。见表1。

表1 药物频次统计情况

2.3 药物性味、归经分析 对运用计算分析中药进行性味归经分析,发现四气中温性药物使用频次最多,高达1588次,其次味平味药物;五味中苦性药物最多可达2184次,甘味仅此之有2023次;归经中归肝经药物使用频次最多,其次是脾经与肾经。见图1～图3。

图1 药物四气的频次分布

图2 药物五味的频次分布

图3 药物归经的频次分布

2.4 药物组合的关联规则分析 对于数据库的中药进行提取分析,设支持度为150,置信度为0.6,根据中药组合的频次进行排序,部分见表2。计算得出关联规则分析得到208条规则,置信度前10位药物组合见表3。由此得出的核心药物组合的关联规则网络图见图4。

图4 核心药物关联规则网络图

表2 药物组合频次分布

表3 药物关联规则

2.5 基于复杂系统熵聚类的方剂组方规律分析 设置相关系数为5,惩罚系数为2,得出7个新处方,见表4。并将这些新处方进行网络展示。见图5。

图5 基于熵层次聚类的新处方网络图

表4 基于熵层次聚类的新处方

3 讨论

根据药物频次分析,荣教授治疗痹病的173首处方中,共有139味中药,其中鸡矢藤、羌活、豨莶草、绵萆薢、茯苓、泽泻的使用频次均在150次以上,其他中药使用频次≥100次的药物有16种,展示了药物在使用方面相对比较集中,说明荣教授在治疗痹病的方面有相对固定的临床思路和用药选择。

本研究显示归经多为肝、脾、肾经,在诊治RA时,可从肝肾经论治,因RA起病多为正气亏虚,外邪遏阻经络,气血运化失常,日久不愈导致肝肾亏虚。因久病伤脾气,药物中加以脾经药物,可使脾胃运化充养全身,亦为防止补益太过,体虚无力运化,故疏导补益,使补而不滞。治疗RA时荣教授认为本虚为发病基础,多数患者病程日久,失治误治,其临床特点为受累关节疼痛漫肿、畸形、活动受限,关节表面皮肤暗红,常伴有腰酸背痛等,症状表现的病因病机缘于:(1)正虚为本,复感外邪。多与先天禀赋有关。RA的发病具有遗传易感因素。正气不足使体内脏腑经络功能下降,肾为先天之本,肾精不足无以化气,气虚致脏腑虚衰,外邪趁虚使经络痹阻而发病。(2)病程日久,肝肾亏虚。痹病经久不愈,内传入里,损及肝肾。肝主筋,肾主骨。肝肾亏虚,筋脉失濡,骨萎失充。(3)地域和复感。地域分布与季节转换与RA发病有着密切关系。《医学源流论》云:“人秉天地之气以生,故其气随地不同。”肾为寒水之脏,通于冬季,惧于寒冷。东北地区多为寒冷之地,易于疾病的加重,温煦失司致筋脉关节不利,治疗多以温、平性药物为主,温类药物补气养血,濡养脏腑,性平类药物多有缓和药性的功效。寒性药物针对治疗因虚致实产生的关节红肿漫痛等症状。在药物的五味中,多用苦、甘、辛等性味,以苦燥湿之余,还有充实肢体、营养脏腑,加强肾的闭藏功能[10]。以甘补益,其化学成分多以糖类、蛋白质、氨基酸类等,补益功能较为明显,还有抗炎止痛的功效[11]。以辛行散止痛,多带有温热药性,散结疏滞,温通气血[12]。以上药物四气五味中可得以验证荣教授治疗RA的思路。

对于药物组合分析的展示中,挖掘出高频药对的数据与荣教授常用药物一致。常用高频药物中羌活散寒止痹病、秦艽清虚热、缓挛急。羌活与秦艽多同用,羌活升散之性,秦艽可升可降,二药合同一升一降,可祛除关节筋骨中的风寒湿等外邪,可有善祛风散寒利湿热之痹痛,又防辛苦太过生热伤津。现代研究表明:萆薢、秦艽、羌活均较强的抗炎镇痛作用[13-14],核心药物关联规则网络图展示了荣教授治疗痹病最核心的药物组合,在对痹病的核心组合分析中提取了10个组方,这10个组方为绵萆薢,羌活、绵萆薢,豨莶草、泽泻,茯苓、绵萆薢,泽泻、羌活,秦艽、鸡矢藤,豨莶草、羌活,鸡矢藤、秦艽,豨莶草,频次均在150以上,组合中药物以祛风除湿、强筋壮骨、通痹止痛的治法切合了痹病的基本治疗原则。《素问注证发微·痹论》曰:“六腑之成痹者,先从内伤为本,而外邪从乘之”,邪气侵内,合而为病,气血痹阻,致全身关节疼痛不适,甚者腰痛膝软、肢体麻木。绵萆薢既利下焦湿热、又解足膝痹痛关节寒湿。萆薢总皂苷可能与抑制炎性因子 IL-1β、IL-18 和 PGE2 合成与释放有关[15]。豨莶草性苦寒入肝肾,治疗周身麻痹骨节疼痛,现代研究[16]表明具有肾脏保护、抗炎镇痛、调节免疫及抗骨质疏松等方面疗效显著;配伍羌活苦能泄甘能合,舒而不敛雄而能散,可驱经络更甚,二药合用可祛风胜湿强筋壮骨。泽泻性甘、寒。茯苓性甘、平,二者同归肾经,茯苓健脾利水而不伤气,泽泻可行骨间死水;荣教授多配以熟地、山药取地黄汤之义,补益肝肾;配以柴胡、升麻佐以助阳,使阳气旺盛,寒散通络以治其本;配以豨莶草、鸡矢藤通四肢麻痹、强筋壮骨、止痛之力尤佳以治其标。荣教授认为RA发病之标为风寒湿邪蕴结,损伤筋骨。发病之本为邪气趁虚伤及脏腑。如众多医家所言,治则以祛邪而不忘扶正,当以标本兼治为原则。

这些新方组合的中药均来自于荣教授173个临证处方中的139味中药,也是本研究通过利用熵层次聚类分析可提取出中药新方核心的来源。处方1方中酸枣仁、合欢花养肝宁心,理气活络,升麻、泽兰用于升阴中之阳,引清气上行,携湿浊下行,用于可用于湿热之邪偏胜,疼痛剧烈,难以久卧者。处方2中鹿衔草、骨碎补、威灵仙祛风湿、壮筋骨,桑枝、天麻祛风通络、木瓜舒筋化湿、通经活络,现代研究表示:木瓜醇提取物可利于增生的滑膜组织的修复,六味中药共奏补肝肾利关节舒筋挛之功效。处方3方中石斛、密蒙花、菊花,杏仁可养阴清热明目,可用于肝肾阴虚内热,肝血耗损导致眼干眼涩者。处方5中桑寄生、葛根、姜黄补益肝肾,通络止痹,白芍、甘草柔肝解痉止痛,亦是《伤寒论》中芍药甘草汤的组成。现代研究表明[17]芍药甘草汤具有解痉镇痛、保肝、抗炎,以及免疫调节等作用,其中镇痛作用较为突出。可用于病邪袭踞经络痹阻之重证。处方6方的葛根、藁本、姜黄、延胡索、白芷、蔓荆子,荣教授根据痹病所患的部位随症加减,如葛根藁本多用于项肩背部疼痛,姜黄多用于上肢疼痛等[18]。处方7中浙贝母、酸枣仁、升麻、合欢花安神可用于痹病之关节烦疼虚热,夜不安枕者。浙贝母泄降定风配伍升麻益气升阳,一升一降,气机通调,酸枣仁与合欢花合用加强安神之效,另外酸枣仁《本经逢原》中道能治疗血痹,可疏利肝、脾之血脉。以上新方组合功效涉及补肝肾、解痉挛、温里散寒、安神理气等,进一步说明痹病与肝肾不足的关系密切。因病程缠绵,长期服用药物如免疫抑制剂等,虽能改善症状但不良反应较大,可损伤正气及脾胃,故诊治中秉扶正固本,兼以祛邪的同时,应顾护脾胃。《黄帝内经》道:“北方者,天地所闭藏之地也,……脏寒生慢病……”。由于季节、气候、地区和患者体质和病邪性质的不同。用药也有所不同,辅以散寒通络、活血化瘀、温阳理气等,佐些许行泄温通的中药,如干姜、木香等,诸药合用。既可以有效减少治疗RA药物的毒副作用,也能够根据不同的患者的体质而稳定病情。

本研究借助中医传承辅助系统软件对荣教授治疗RA的医案进行了分析整理,初步总结了用药特点和组方规律为深入挖掘奠定了基础。通过数据结果体现了RA与肝肾不足的重要关系,为在治疗时从肝肾论治且顾兼证提供了新思路,为广大医师治疗提供了参考,以数据支持的角度对荣教授的经验传承提供了有力的支撑,为新药研发奠定了初步基础。