富血小板血浆治疗在腰痛的应用与研究进展

张奖银 王谦 徐扬 向小娜 彭佳蕾 综述 何红晨 审校

(1.四川大学华西医院康复医学中心,四川 成都 610041;2.康复医学四川省重点实验室,四川 成都 610041)

腰痛(Low back pain,LBP)是以下背部、腰骶部及臀部疼痛为特征的一种临床症状[1],其病因复杂,发病率高且呈年轻化趋势发展[2-4]。在肌骨系统中,疼痛部位分为轴向性(主要位于腰骶部)和神经根性(放射到下肢伴或不伴腰痛),两者病因来源有所区别,前者包括椎间盘、腰椎小关节、骶髂关节、椎旁肌肉病变等;后者主要为椎间盘突出与椎管狭窄[5-6]。一项针对来自54个国家的165项研究的系统评价估计,腰痛的患病率为11.9%,1个月的发生率为23.3%,在中年和老年妇女(40～80岁)中最常见[7]。腰痛的临床治疗主要为3个方面:保守治疗、微创介入、手术治疗[8-9]。富血小板血浆(Platelet-rich plasma,PRP)属于微创介入疗法中的一种,是自体血液经浓度梯度通过多次离心获得的高浓度的血小板血浆,含有各种生长因子、细胞因子,如血小板源性生长因子、转化生长因子、成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子等,这些因子作为重要的体液介质,通过促进细胞增殖、迁移、分化、蛋白质转录、细胞外基质再生、血管生成和胶原蛋白合成,诱导抗炎作用和自然愈合级联反应,目前广泛应用于组织修复与再生[10-13]。研究发现PRP能够减缓疼痛、改善功能、维持结构完整性[14-15]。因此,临床上将PRP应用到治疗椎间盘源性腰痛、腰椎小关节骨关节炎、腰椎神经根病、骶髂关节病、尾骨痛等。然而,目前PRP疗法存在多种变量因素,如PRP的制备方式、类型、内容物组成与含量以及个体化差异均会影响临床治疗效果[16-17]。本文对PRP治疗腰痛的应用研究及相关的PRP参数进行综述,讨论PRP的疗效与安全性,为临床治疗提供一个参考点。

1 PRP治疗椎间盘源性腰痛

椎间盘源性腰痛是椎间盘内部结构与代谢功能出现异常所致,目前常用的治疗方法如椎间盘减压术、椎间盘摘除术、椎间盘激素注射、射频消融等均以缓解疼痛为主要目的,但无法逆转椎间盘退变的过程[8,18]。因此,凭借PRP的再生修复作用,将其应用到椎间盘源性的腰痛研究也逐渐增加。

研究者们利用量表与影像学检查对患者的疼痛、功能、满意度等方面进行评估,从而确定PRP的疗效与安全性(表1)。Tuakli-Wosornu等[19]研究结果虽然显示了PRP疗法的有效性,但研究中对照组的随访时间只有8周,且未对PRP的细胞成分与浓度进行相关的分析,因而有待进一步的深入探索。Levi等[20]评估了椎间盘源性腰痛患者单次注射1.5 mL的PRP后疼痛和功能的变化,提出如果在治疗后1、2和6个月时,患者研究认为PRP疗效是成功的,且随着随访时间的延长,成功率也在不断增加,治疗期间无不良反应;然而实验缺乏对照组,样本量过少且随访时间有待延长,因此也存在以偏概全的可能性。Bhatia等[21]得出自体PRP可被视为硬膜外类固醇和手术治疗慢性椎间盘脱垂患者的良好替代方案。以上研究结果表明腰痛患者在保守治疗无效的情况下接受PRP治疗可取得显著的临床效果,但从研究的纳排标准来说有着严格的参照,从客观的器械检查到主观的量表评定,从而决定了哪类人群适合做PRP治疗。

表1 PPR应用于椎间盘源性腰痛

2 PRP治疗腰椎小关节所致腰痛

小关节病变约占腰痛的15%～40%[22],表现为早期的关节炎改变,即小关节骨关节炎 (Facet joint osteoarthritis,FJOA) 或关节突关节病 (Facet joint arthropathies,FJA) 和晚期的关节结构改变[23]。

PRP治疗腰椎小关节源性腰痛的临床研究很少,相关治疗结果表明PRP能有效缓解疼痛症状(表2)。Wu等[24]先后从PRP自身的疗效到PRP与其他治疗药物的比较验证了PRP治疗腰椎小关节综合征的有效性与安全性,然而本研究缺乏对照实验、随访时间较短,无法对后续的疾病进展的变化进行相关记录与调整。在2017年,他们对随机分配的患者进行RPR或局部麻醉 (LA) /皮质类固醇治疗,从而比较两者的疗效,以相同的量表为衡量指标,最终结果发现两者均能达到一定的治疗效果,但PPR的疗效维持时间会长于类固醇治疗[25]。

表2 PPR应用于腰椎小关节所致腰痛

3 PRP治疗骶髂关节病

骶髂关节(Sacroiliac joint,SIJ)病变也是导致腰痛的原因之一。考虑关节力学功能和周围解剖结构的因素,骶髂关节较容易受到各种损伤而导致功能障碍、畸形及稳定性和活动度的改变,从而引起腰痛[26]。相关研究发现SIJ引起至少15%的腰痛[27],在此基础上PRP治疗SIJ病也逐步发展起来(表3)。目前对于骶髂关节的疼痛多数采用类固醇治疗,但效果持续时间很短,Singla等[28]结果显示接受PRP治疗的患者疗效一直稳定且无反弹趋势。Navani[29]对骶髂关节疼痛持续时间超过6个月的10例患者在透视的引导下进行关节内PRP注射,中途无任何其他治疗,在之后的随访评估期间,患者的疼痛、功能、心理状态均有所改善。

表3 PPR应用于骶髂关节所致腰痛

4 PRP治疗尾骨痛

尾骨疼痛也被称为“最低”形式的腰痛,因为其位于脊柱的最下端,由3～5个尾椎组成,低于骶骨高于肛门后方[30]。尾骨疼痛的治疗无统一的标准,保守治疗对90%的患者有效,而在难治性患者中,主要运用介入治疗,包括类固醇注射于骶尾部周围韧带、硬膜,神经阻滞或射频消融等,关于再生疗法如PRP的注射则很少报道[31-32]。Sussman等[33]以病例报告的方式阐述了一名非创伤性尾骨疼痛的17岁女性,他们在超声引导下,向骶尾骨韧带分别注射地塞米松(4 mg)和1%利多卡因(2 mL)。患者表述坐姿时疼痛立即缓解,然而在之后2个星期的随访中,疼痛程度又回到了基线水平,于是患者接受了向骶尾骨韧带注射PRP的试验。最终结果发现患者在6周时疼痛和坐姿耐受性改善了70%,注射后6个月,疼痛得到完全缓解,并且在12个月的随访中仍然没有疼痛。虽然病例报道的结果令人鼓舞,但需要长期随访的大型研究来确定PRP可以作为因韧带松弛引起的难治性尾骨痛的一种治疗选择。

5 PRP治疗腰痛的参数分析

PRP治疗腰痛的临床研究涉及诸多变量[16-17],如PRP浓度、成分、类型、注射剂量、靶点、频次等,仅有少部分文章对PRP中白细胞成分进行了研究,但并未对这些参数进行深入地探索。PRP中白细胞的作用一直存在争议,不同学者提出了不同的观点,目前更趋向于使用纯富血小板血浆(Leukocyte-poor platelet-rich plasma,P-PRP)来治疗腰痛。多数研究表明白细胞在组织损伤修复中并未起到抗菌作用,反而促进分解代谢,延缓组织的修复时间;但仍有少数研究认为白细胞在抗感染及减轻疼痛等方面有积极作用[34]。有研究通过对椎间盘体外进行免疫组化、定时定量聚合酶联反应、蛋白质印迹法和酶联免疫吸附试验检测细胞增殖、炎症基因表达、合成和分解蛋白酶表达,发现白细胞激活了早期退变椎间盘的炎症和分解代谢作用,因而P-PRP可能是一种更适合于椎间盘再生的治疗策略[35-36]。Yaar等[37]研究表明在软骨修复方面,P-PRP与递送系统一起使用比传统的PRP更有疗效。Xu等[38]研究中,通过去除PRP中的白细胞从而避免了NF-κB途径的激活,增强了对软骨再生的治疗作用,所以P-PRP可能更适合于关节软骨病变的治疗。涂祺豪通过动物实验和临床研究对P-PRP治疗椎间盘退变的可行性做出初步的评价。实验分为两部分,第一部分为探究局部应用P-PRP对大鼠退变椎间盘的治疗效果,第二部分为局部应用P-PRP治疗椎间盘源性腰痛的疗效观察,最终结果显示椎间盘内注射P-PRP具有延缓退变进程的作用且具有一定的修复功能;经皮穿刺椎间盘内注射P-PRP是一种安全的、极具前景的、能有效缓解椎间盘源性腰痛的新治疗策略[39]。殷文靖等[40]研究了P-PRP和富白细胞富血小板血浆(leukocyte-and platelet-rich plasma,L-PRP)对软骨细胞增殖迁移的作用,得出L-PRP中的白细胞可以通过分泌炎症因子对其治疗骨关节炎的疗效产生不利影响;白细胞和炎症因子浓度较低的P-PRP可能更适用于骨关节炎的临床治疗。

PRP应用于腰痛的文献中,血小板最佳浓度以及注射靶点和注射剂量目前尚无统一定论,普遍认可的血小板浓度是正常血小板浓度的4～8倍[41]。有研究显示4～5倍的血小板浓度可以有效促进骨与软组织修复,更高浓度并没有表现出更好的修复效果[42]。Jain等[43]对符合纳入标准的25名椎间盘源性腰痛的患者在单个或多个椎间盘水平注射PRP,并测量患者和PRP样本的血小板计数,最终发现NRS和ODI评分的改善与PRP样本中血小板浓度呈正相关。然而,血小板浓度与细胞反应之间的关系并非是浓度越高越好,Mazzocca等[42]通过体外研究发现,PRP对于所需细胞的增殖、迁移及胶原的合成具有促进作用,但并不能因此证实血小板的含量越高越有利于损伤的修复。

目前PRP应用于腰痛的治疗靶点会涉及小关节、椎间盘、硬膜外间隙、椎旁肌肉韧带等。Yung等[44]综述研究了PRP注射的定位、重复应用和形式的价值。当在封闭的空间(如关节腔和椎间盘)内注射时,结果表现会更一致且定位更清晰。对于PRP的注射剂量还无定性的标准,且对于不同靶点注射会采取不同的注射量,椎间盘注射多集中在1～2 mL、骶髂关节及其周围的软组组多集中在3～5 mL、腰椎小关节0.5 mL。因此,临床应用时还需要结合具体病变部位及其他因素的影响选择适宜的注射剂量[19-20,24-25,28-29,33](表4)。

表4 PRP治疗腰痛的相关参数

6 总结与展望

PRP应用于LBP的临床研究多集中在椎间盘源性,而对腰椎小关节、骶髂关节、尾骨所致LBP的应用研究较少。虽然在疼痛、功能、患者满意度方面有明显的改善,但PRP应用于腰痛的研究仍面临许多挑战,如PRP治疗的有效性与安全性的前瞻性双盲随机对照实验太少,大多数为观察性、案例型研究,缺乏对照组且随访时间较短,无法对于后续病程的进展进行研究与报告;样本量纳入过少,从而影响试验结果的真实性。因此设计高质量的研究、增加样本量与随访时间,同时加强对PRP注射类型、注射靶点、注射量与注射次数的研究可以更加真实地展示实验结果。目前的临床研究显示,PRP应用于LBP多为单次注射,因此未来可能的方向是在同一研究中比较单次和多次的注射方案;再结合基础性研究对其作用机制进行深入的探索,并制定统一的诊疗方案和临床应用标准。且通过PRP治疗联合相关的运动疗法与理疗,在随访时根据患者病情恢复情况选择时间点进行影像学检查,以一种更客观的方式进行评估,从而为医生和患者提供更加精准的治疗流程与疗效。