肝癌转化治疗中血管介入治疗方案的研究进展

李晗 孙高斌 陈亚涛

原发性肝癌是当前国内第4 位常见恶性肿瘤及第2 位肿瘤致死病因，包括肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、 肝 内 胆 管 癌（intrahepatic cholangiocarinoma，ICC）和混合型肝细胞-胆管癌（combined hepatocellular-cholangiocarcinoma，cHCCCCA）三种不同类型，其中HCC 占原发性肝癌患者总数的75%～85%，ICC 占10%～15%，对我国人民的生命和健康造成严重威胁[1]。肝癌治疗提倡多个学科和多种方法的综合治疗，涉及外科治疗（肝切除术、肝移植术）、局部消融治疗、血管介入治疗、放射治疗、药物治疗等多种方法，其中外科治疗是肝癌患者能够获得长期生存最主要的手段；然而需要注意的是，无论肝切除术抑或肝移植术，其均有一定的适应证，如绝大多数的中国肝癌分期（China liver cancer staging，CNLC）Ⅲa 期肝癌患者就不适宜首选外科手术切除方案，而是应该接受以局部治疗和系统治疗为主的非手术方案[2]。另一方面，统计指出中国范围内仅15%～30%的肝癌患者拥有手术指征，39.0%～53.6%的患者在初诊时病情已经发展至晚期（CNLC Ⅲ～Ⅳ期），此类患者多伴有血管侵犯和肝外转移的情况下手术治疗预后很差，难以达到根治性切除的目标，1 年内生存率仅12.0%～38.3%[3]。因此对此类患者，如何采取有效方案将由不可切除肝癌转化为可切除肝癌，从而利用手术治疗为患者提供更好的生存效益，成为当前临床思考的重点。本次研究即针对肝癌转化治疗进行简单概述并针对血管介入治疗方案在肝癌转化治疗中的应用进行综合阐述。

1 肝癌转化治疗的研究进展

肝癌转化治疗指的是将不可切除肝癌转化为可切除肝癌，然后切除肿瘤的一种综合治疗手段[4]。在转化治疗中，如何明确当前肝癌是否为不可切除肝癌是整个疗法的关键所在。文献[4]《肝癌转化治疗中国专家共识（2021 版）》指出：不可切除肝癌包括外科学意义上的不可切除及生物学意义上的不可切除（技术上可切除但切除后不能获得比非手术更好的疗效）两种类型。也正因此，肝癌转化治疗的目的在于通过有效的治疗手段实现外科学意义上的不可切除肝癌的降期与转化，如针对肝功能不耐受患者通过治疗改善其肝功能以实现外科手术耐受的可能性；又在于通过治疗手段实现生物学意义上的不可切除肝癌的改善与转化，如使用新辅助治疗手段，将其用于可切除肝癌患者的术前并以此实现患者生存质量与预后效果的受益。临床研究证实：使用改良FOLFOX 方案进行肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）联合免疫及靶向治疗不可切除肝癌能达到完全缓解效果，患者肿瘤反应性良好的同时手术转化率高，对提高肝癌患者治疗效果发挥了积极作用[5]。而肝癌转化治疗的方法非常丰富，如针对肿瘤组织的药物治疗、局部血管介入治疗、选择性内放疗，以及针对肝脏组织的局部手术治疗、抗病毒治疗、肝功能改善治疗等[4]。需要注意的是，基于肝癌转化治疗方法的多样性，当前临床针对肝癌转化治疗的方案选择并无明确标准，需要医生结合患者情况进行合理化、实践化、有效化、安全化的选择。如郭泽毅等[6]使用多纳非尼联合PD-1 单抗并使用FOLFOX 方案进行HAIC，3 个月时间即实现了一例中晚期肝癌患者的转化治疗。又如梁斌等[7]在一例累及肝后腔静脉的左肝巨大肝细胞肝癌患者的转化治疗中，通过术前联合应用抗血管生成的多靶点激酶抑制剂及免疫检查点阻断剂，在两次局部血管栓塞治疗后成功开展了根治性扩大左半肝切除的转化治疗病例。总体而言，肝癌转化治疗拥有非常辽阔的发展前景，但其在实践应用中必须充分考虑患者个体因素，要综合利用多个学科力量，通过多种有效治疗方案联合提升肝癌转化治疗的效果。

2 肝癌转化治疗中血管介入治疗方案的研究进展

血管介入治疗是一种在医学影像设备指导下使用穿刺等手段完成病变血管诊断治疗，进而对血管相关的肿瘤组织或疾病产生治疗作用的技术方案。肝癌转化治疗中常用的血管介入治疗方案主要包括肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、HAIC 两种。临床研究证实：TACE、HAIC 对改善肝癌患者肝功能、延长患者生存期限、增强患者抗肿瘤能力等均有非常积极的作用[8-9]。

对其进行具体分析，TACE 是当前临床公认的不可切除肝癌患者治疗的首选治疗方案，其术中能基于肝癌血管趋于“动脉血管化”的原理，采用栓塞剂栓塞肿瘤动脉并结合抗肿瘤药物，使得肿瘤组织缺血缺氧并产生细胞毒性作用，最终诱导肿瘤细胞坏死以达到延缓和阻断肝癌发展的治疗目的[10]。TACE 术中可选用的栓塞剂包括传统的颗粒类栓塞剂（明胶海绵颗粒、空白微球等）、预装化疗药物的药物洗脱微球、放射性微球等不同类型，在适当情况下TACE 术中还可以不选用化疗药物，仅采用栓塞剂单纯完成栓塞治疗，但该种技术一般需要结合其他治疗方案以保证肝癌的转化治疗效果；而HAIC 与常规TACE 的手术操作较为相似，该项手术在动脉穿刺的基础上需要对肿瘤供血动脉进行造影检查以全面了解肿瘤的供血动脉情况，进而以超选择性将导管置入肿瘤组织的主要供血动脉，经由导管对肿瘤最主要的供血动脉进行药物灌注化疗。文献[11]《肝动脉灌注化疗治疗肝细胞癌中国专家共识（2021 版）》中指出：HAIC 的适应证与传统TACE 方案有一定的重叠，两者之间可以互为补充，相较于传统TACE 方案，HAIC 有不良反应发生率更低、手术适应范围更广、不使用任何栓塞剂而杜绝栓塞相关不良事件发生风险、对患者后续手术操作影响更小等多项优点，在推广方面还有易操作、易推广等优势，尤其相较于传统TACE 方案，HAIC对巨大肝癌患者的客观有效率和手术转化率更高。亦有临床研究显示：与TACE 相比，HAIC 治疗肝细胞癌有更好的肿瘤反应，患者生存期更长且安全性更好，是不可切除肝细胞癌患者更好的治疗选择[12]。张希昊等[13]研究结果显示：针对进展期肝细胞癌，抗血管生成免疫治疗联合HAIC 相较于联合TACE 在疾病控制和生存上收益更大，不良反应相对可控[13]。但TACE 与HAIC 之间并非相互冲突的关系，在条件适合的情况下，两者亦可以同时用于肝癌患者的转化治疗中，可通过对肝癌患者肿瘤组织非主要供血动脉行TACE、继而对肿瘤组织主要供血动脉行HAIC 的操作，进一步保证转化治疗效果。张成佳等[14]研究证实：TACE 与HAIC 联合治疗肝癌患者相较于单纯的HAIC 治疗方案其效果显著提升，患者术后生存率明显提高。

对两种血管介入治疗方案进行综合分析，血管介入治疗相较于药物治疗、放射治疗等其他肝癌转化治疗方案都有更加明显的优势。尤其是在当前血管介入治疗方案已经发展到使用以铂类药物为主的栓塞化疗的情况下，相较于药物治疗，血管介入治疗能够利用肝脏肿瘤组织的解剖学优势在肿瘤局部缓慢释放化疗药物，有效维持局部范围内化疗药物的血药浓度，提高对肿瘤组织的杀伤效果的同时避免基于化疗药物全身释放导致的不良反应，在提升肝癌治疗效果的同时使得患者获得更高的手术转化率。且血管介入治疗属于微创方案，正常情况下血管介入治疗不会导致肿瘤组织附近器官的粘连，对后续操作亦无较大影响。当前国内已经相继颁布和实施了《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞（TACE）治疗临床实践指南（2021 年版）》[10]和《肝动脉灌注化疗治疗肝细胞癌中国专家共识（2021 版）》[11]等肝癌血管介入治疗指南与共识，充分说明血管介入治疗在肝癌转化治疗中的广阔前景。但需要注意的是，当前肝癌的治疗遵循着多学科参与、多治疗共存的原则，要重视多学科诊疗团队在肝癌治疗过程中的重要意义，因此在整体规则下对肝癌患者的转化治疗亦要遵循个体化的原则[1]。血管介入治疗亦是如此，在治疗技术不断发展的同时亦要重视与其他治疗方案的联合使用，方能达到更好的转化治疗效果。

3 肝癌血管介入治疗与其他方案联合的研究进展

3.1 血管介入治疗与靶向药物治疗联合的研究进展

靶向药物治疗是一种使用针对性的治疗药物，在进入肿瘤患者体内后会特异性的选择致癌位点并发挥治疗功能，最终肿瘤细胞特异性死亡而肿瘤周围正常组织细胞不会受到影响的一种治疗方案。靶向药物治疗同样是肝癌转化治疗中一项重要的研究方向，常见如酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）等。岳衍晓等[15]研究证实：使用索拉非尼与瑞戈非尼两种有抑制血管生成作用的靶向药物联合TACE 治疗晚期肝癌患者，对提高患者总生存期及无进展生存期均有显著作用，可有效提升预后效果。凌冰等[16]研究证实：使用阿帕替尼作为靶向药物联合TACE 治疗肝癌患者，能有效改善患者血管内皮功能并提高12 个月内生存率，不会导致患者治疗中断的情况下整体安全可靠。王雅静等[17]研究显示：使用HAIC 联合仑伐替尼或索拉非尼治疗巴塞罗那临床肝癌C 期肝癌患者，总缓解率达57.14%、疾病控制率达95.24%。总体说明血管介入治疗与靶向药物联合治疗肝癌患者，对提高患者的生存收益与疾病控制收益均有非常积极的作用。《原发性肝癌诊疗指南（2022 年版）》[1]中提倡血管介入治疗与靶向药物治疗的联合使用，以进一步提高血管介入治疗的整体效果。

3.2 血管介入治疗与免疫治疗联合的研究进展

免疫治疗是当前医学在精准治疗理念下延伸出的一种新型治疗理念，其要求通过对免疫药物的使用来达到增强人体免疫能力、打破人体免疫耐受，进而激发肿瘤组织特异性免疫功能并以此激活免疫细胞，使其能够识别和杀伤肿瘤细胞，最终达到延缓甚至阻断肿瘤疾病进展的治疗目的。当前临床常用的免疫药物如免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）、肿瘤疫苗等。申雪晗等[18]研究显示：使用TACE 联合卡瑞利珠单抗或帕博利珠单抗/替雷利珠单抗/信迪利单抗静脉滴注等免疫治疗方案治疗中晚期肝癌患者，有9.6%的患者能够达到完全缓解状态，整体客观缓解率为32.7%。Zheng 等[19]研究结果显示：TACE 联合免疫检查点抑制剂与索拉非尼治疗TACE 难解性中晚期肝癌患者，结果提示三联方案的疾病控制率（81.82%）、无进展生存期（16.26 个月）、总体生存期（23.3 个月）相较于TACE 仅联合索拉非尼方案均有显著提升。Xu 等[20]研究结果证实：使用ICI联合FOLFOX 方案的HAIC 方案治疗局部晚期、血管侵犯局限于半肝并侵犯门静脉分支的肝癌患者，其完全缓解率为9.5%，手术转化成功率达65.4%。总体充分说明血管介入治疗与免疫治疗及靶向药物治疗肝癌患者有着非常优秀的发展前景，对提升肝癌患者的转化治疗成功率有积极作用。

3.3 血管介入治疗与放疗联合的研究进展

放疗作为肝癌患者的一项重要辅助治疗手段，任孟先等[21]研究使用调强放疗联合TACE 治疗中晚期肝癌患者能有效改善其预后效果，在延长患者生存时间的同时不会增加不良反应发生率。郭萍等[22]研究使用三维适形放疗联合TACE 治疗中晚期肝癌患者，同样能增加患者早期临床疗效，患者无严重不良反应的情况下安全性值得信赖。蒋富强等[23]研究结果证实：使用FOLFOX4 方案完成HAIC 联合125I 粒子放射治疗肝癌合并Ⅲ型门静脉癌栓患者的治疗效果，相较于对照组有更强的肝功能改善作用，患者生存期更长的情况下安全性也更高。因此总体而言，血管介入治疗与放疗联合治疗肝癌患者，相较于单纯血管介入治疗有更好的转化效果，患者生存收益明显提升，值得推广研究。

综上所述，血管介入治疗已经成为当前临床肝癌患者转化治疗中的关键方案，这其中HAIC 相较于常规TACE 对肝癌患者转化治疗有更多的优势，但两者也均有其局限性所在，仍需不断改进并联合靶向药物治疗、免疫治疗、放疗等其他治疗方案，提升肝癌患者的转化治疗效果，血管介入治疗在肝癌转化治疗中的应用也仍然需要更大规模、多中心的随机研究，以此为肝癌转化治疗中血管介入治疗的使用提供更多的实践经验。临床医生在肝癌患者的转化治疗中也必须坚持遵循相关指南和共识内容，在规范化操作的基础上坚持个体化治疗策略，确保所选用的转化治疗方案能有效满足患者治疗要求。