红景天苷抗非小细胞肺癌作用机制研究进展

王金川 刘小贞 赖名殷 陈 捷

（1.陕西中医药大学第一临床医学院，陕西咸阳 712046；2.福建中医药大学中医学院，福建福州 350122；3.海南医学院中医学院，海南海口 571199；4.陕西省中医医院，陕西西安 710003）

流行病学调查表明，2020年全球肺癌新发病例220.6万人，死亡病例179.6万人，居全球癌症死亡原因第1位[1]，且发病人群呈现年轻化趋势，其中非小细胞肺癌约占肺癌总数的85%[2]。目前治疗非小细胞肺癌的方式主要有手术、放疗、化疗、免疫、靶向等，但这些疗法常常伴随着恶心呕吐、营养不良、骨髓抑制等不良反应[3-5]，且不能避免肿瘤复发转移、难以耐受放化疗、免疫逃逸、靶向基因耐药等风险。因此，寻求治疗非小细胞肺癌的新手段具有重要意义。中医药在治疗晚期非小细胞肺癌方面具有一定的优势，研究证实，在放化疗基础上结合中药治疗能有效缓解胃肠道反应、疲乏等放化疗副作用，降低肿瘤复发和转移风险，且能明显改善患者生活质量并延长生存周期[6-8]。

红景天是景天科的一种多年生草本或亚灌木植物，入药部位为根及根茎，拥有“高原人参”“雪山仙草”等美称，广泛分布于严寒、干燥、缺氧、高海拔的地区，在我国主要分布于东北、华北、西北及西南等地[9]。红景天首载于《四部医典》[10]，其性平、味涩，善润肺补肾、理气养血，主治周身乏力、胸闷、恶心、体虚等，广泛应用于心血管疾病、肾脏疾病、神经系统疾病、肝纤维化、免疫系统等疾病的治疗[11]。现代药理研究表明红景天有效成分包括苷类、酮类、香豆酸类和酚类等[12]，其中红景天苷是从红景天根茎中提取得到的具有抗氧化应激、抗疲劳、抑制细胞凋亡、减少炎症反应等药理作用的主要有效成分之一。研究表明，红景天苷在抑制恶性肿瘤发展方面具有显著优势[11]。通过整理归纳近年来红景天苷抗非小细胞肺癌的细胞、动物以及临床研究报道，分析红景天苷抗非小细胞肺癌的具体作用机制及靶点，以期为新药研发和临床应用提供思路和依据。

1 抑制肿瘤细胞增殖

肿瘤细胞增殖的快慢主要取决于细胞存在于G0/G1期的时间长短[13]，因此阻滞肿瘤细胞周期有助于修复细胞损伤，减少基因突变，进而阻止肿瘤的发展。何邵波等[14]研究发现，红景天苷通过控制非小细胞肺癌细胞处于G1阻滞期和抑制p38丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）信号通路，负向调节转化酸性卷曲螺旋蛋白（transforming acidic coiled-coilproteins，TACC）2表达水平和阻滞上皮-间质转化（epithelialmesenchymal Transition，EMT）过程，进而抑制非小细胞肺癌细胞系A549和H1299的增殖。HU X L等[15]研究亦证实，红景天苷低剂量组中的肺腺癌细胞细胞周期停滞于G1期，而在高剂量组细胞周期停滞于G2期，且随着红景天苷浓度的增加，细胞存活率逐渐降低。WANG J等[16]研究发现，红景天苷可抑制转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β诱导的肿瘤迁移和抑制癌细胞的发展使其停滞于G0/G1期，并通过降低p38的磷酸化水平和细胞中活性氧（reative oxygen species，ROS）含量，从而抑制A549肺癌细胞的生长。

明拂晓等[17]研究发现，红景天苷可直接抑制丝裂原细胞外激酶（mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase，MEK）的活性，下调MEK/细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）信号通路以抑制A549肺癌细胞增殖，其抑制作用与红景天苷的浓度和作用时间呈正相关。杨琪等[18]研究结果表明，红景天苷通过下调miR-210-3p/E2F3的表达，抑制非小细胞肺癌细胞的增殖和迁移。此外，红景天苷还可通过干扰细胞代谢、改变细胞外衣的性质来抑制肺腺癌细胞系SPC-A-1细胞的增殖[19]。

2 促进肿瘤细胞凋亡

红景天苷可通过调控多条信号通路转导，促进肺癌细胞凋亡。李倩等[20]研究发现，红景天苷可抑制人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤的生长，通过破坏肿瘤细胞结构，促进肿瘤细胞凋亡，其机制与其通过调控MAPK/ERK信号通路，上调B细胞淋巴瘤-2相关蛋白X（Bax）mRNA和蛋白表达水平，下调细胞周期蛋白D1（cyclinD1）、c-核蛋白类基因（c-myc）、Bcl-2 mRNA和蛋白表达水平，降低磷酸化（p-）ERK1/2水平有关。此外，红景天苷处理后的H1975肺腺癌细胞中的促凋亡蛋白Bax的表达明显增加，而抗凋亡蛋白Bcl-2的表达水平显著下降，表明红景天苷在体外可诱导H1975细胞凋亡；此外红景天苷可通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）通路中AKT、血管生成因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、内皮型一氧化氮合酶（eNOS）以及Bcl-2的表达，诱导非小细胞肺癌细胞凋亡[21]。

另有研究发现，红景天苷对肺癌人类肺泡基底上皮细胞A549细胞具有放射增敏作用，其机制可能是在联合放疗后，增强了肺癌细胞在与放疗相对敏感的G2/M期的阻滞，进而提高肺癌细胞的凋亡率，发挥抗肿瘤作用[22]。

3 抑制肿瘤细胞转移

转移是肿瘤从初始部位扩散到身体附近或远端的复杂过程。新血管生成在肿瘤转移的中起着至关重要的作用，而eNOS负责产生血管内NO和促进血管生成的重要因素[23]。ZHANG X等[24]研究发现，红景天苷可以显著降低H1975肺癌细胞VEGF、eNOS、促炎细胞因子环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、诱导型NOS（iNOS）以及肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α的表达，降低Bcl-2的合成，升高Bax的水平，从而减少H1975肺癌细胞的迁移。REN M等[25]研究发现，红景天苷通过上调A549肺癌细胞miR-195的表达以阻断AKT和MEK/ERK信号通路，从而降低活性基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-2、Ras同源蛋白家族成员（Ras homolog gene family member，Rho）A、Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶（Rhoassociated kinase，ROCK）1、波形蛋白（vimentin）的表达，进而抑制肺癌细胞的迁移、增殖和侵袭。张鹏等[26]研究表明，红景天苷可通过上调β-catenin的表达抑制PC9肺癌细胞EMT的发生，减少间质细胞的数量，抑制vimentin和α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）的高表达，进而减弱肺癌细胞侵袭迁移能力。

4 改善免疫功能

调节性T细胞（regulatory cells，Treg）在肿瘤微环境中主要起抑制抗肿瘤免疫的作用[27]，促进肿瘤生长。其在肺癌患者外周血、肿瘤局部微环境和引流淋巴结中比例显著升高，且Treg比例越高，预后越差，这是导致肿瘤免疫逃逸及免疫治疗难以达到预期效果的主要原因[28]。动物研究表明，红景天乙醇提取物（主要成分为红景天苷）可以明显改善免疫细胞功能，可延长Lewis肺癌荷瘤小鼠生存期，抑制移植瘤的生长，其机制为下调肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL） 中Foxp3 Treg在CD4+CD25+Treg中的比例以及TGF-β mRNA的表达，增强肿瘤局部特异性细胞免疫功能，显著提高血清中干扰素（interferon，IFN）-γ和白细胞介素（interleukin，IL）-2的含量，还可间接增强细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocytes，CTL）的杀伤活性，调节免疫细胞数量和增强机体免疫细胞功能来发挥抗肿瘤作用[29-30]。李鹏飞等[31]研究亦证实，红景天苷通过降低Foxp3 Treg的表达，提高CD4+CD25-T效应细胞的增殖功能和活性，使机体抗肿瘤免疫应答能力获得增强。

树突状细胞（dendritic cell，DC）在免疫系统中起着至关重要的作用，可以靶向清除肿瘤细胞。因此通过促进DC的成熟、提高机体免疫功能对肿瘤细胞有一定的抑制作用。张雪伟等[32]研究发现，红景天苷可以通过正向调控Toll-样受体（Tolllike receptors，TLR）4的表达以诱导DC的成熟，提高DC抗原提呈能力，增强T淋巴细胞对肿瘤细胞的杀伤力，发挥抗肿瘤的作用。

5 结语

综上所述，红景天苷能通过多靶点、多通路调控非小细胞肺癌细胞增殖、凋亡、转移，改善免疫功能，在抗非小细胞肺癌方面有巨大潜力，推测其治疗非小细胞肺癌具有良好的前景，或许能成为抗非小细胞肺癌的潜在药物。下一步应在进一步明确红景天苷治疗非小细胞肺癌作用机制的同时深入探索其药理毒理性质、安全用量、毒副反应等，为红景天苷的进一步开发利用提供参考。