以AI推进新药研发，破解靶向药研发“魔咒”

本刊记者

“10年、10亿美金、10%的成功率”常被认为是医药研发行业难以打破的“魔咒”。传统药物研发面临的高投入、高技术、高风险、长周期的特性，使得药物设计日益艰难。

近年来，随着计算机药物设计硬件水平的快速发展和算法的持续优化，人工智能在药物研发管线的众多环节中，逐渐从“配角”升级为“主角”，成为药物发现领域的重要推手。

在2023“直通乌镇”全球互联网大赛数字医疗专题赛上，苏州予路乾行生物科技有限公司（以下简称“予路乾行”）的“基于多尺度深度学习的人工智能药物分子设计平台产业化”项目从参赛伊始，便吸引了不少关注的目光。

AI推进药物研发，在降本增效基础上破解不可成药靶点

予路乾行是一家以人工智能、量子力学及分子模拟算法为核心技术，通过模拟运算赋能新药研发的交叉学科技术驱动型新药研发CRO公司，由双双毕业于美国佛罗里达大学化学博士的郑铮和刘昊创立。夫妇二人曾一起参与机器学习分子力场的开发，主导开发基于蒙特卡洛原理的平行采样算法，现主持一项国家自然科学基金，研究方向为化学大数据与分子模拟算法开发。

据介绍，此次参赛的“基于多尺度深度学习的人工智能药物分子设计平台产业化”项目，研发思路是以人工智能、量子力学及分子模拟算法为核心技术，通过模拟运算而从分子层面揭示生物大分子柔性机制，引领新药研发从分子照片时代进入“分子电影时代”。

“如果没有结晶结构或是结合界面不稳定，该如何进一步分析机理，进行针对性的药物分子设计？这样类似且难解的各类问题导致85%的疾病靶点被认为是‘不可成药（undruggable）靶点，使得针对复杂疾病的药物研发面临着巨大的障碍。但人工智能技术的兴起，为我们带来了前所未有的契机。”郑铮介绍道。

目前，国际计算机药物研发技术大致分为基于第一性原理的物理学方法和以AI算法为代表的统计学方法两种技术流派。其中物理模型虽然具有精度高、对已知信息依赖小的优点，但其计算成本昂贵也是难以规避的现实；相较而言，AI算法则只需要将训练数据输入训练模型后等待模型收敛即可应用，研发成本明显降低，然而这种方式的一个弊端，是模型的精度受限于训练数据的质量和生物体系多样性涵盖范围。

予路乾行打造的基于多尺度分子动力学结合自主创新的AI算法的新一代人工智能药物研发平台Divamics，則有效破解了这一难题。据了解，该平台应用场景包括但不限于高柔性靶点建模、靶点可成药性分析、面向大分子及小分子药物结构筛选、设计、优化等。其核心特点就在于寻找运算精度和效率之间的最佳平衡点，在明确靶点的构象特征与结合位点的同时，小分子药物与靶标蛋白结合后如何改变其构象特征也是分子药效学的核心问题。

“药物设计早期是需要大量试错的，我们依托新一代研发平台可以提出源头式的分子结构的设计以及对于分子的评估能力，能够和诸多的下游药企配合起来，快速实现药物早期阶段的推进。”

在郑铮看来，未来，随着算力不断提升，AI算法对于解释性模型，甚至可以把量子力学第一性原理应用到药物研发复杂体系中，理论精度逼近实验的精度，在一定程度上达到实验所不能达到的效果，这可能是AI算法发挥的最终价值，以及起到最大程度降本增效并破解难成药靶点的效果。

察形辨势，站上“AI＋生命科学”新风口

从历年来的中国政府工作报告中可以看到，“数字经济”多次出现。从2017年的“促进数字经济加快成长”，到2019年“壮大数字经济”、2020年“打造数字经济新优势”，再到2021年的“加快数字化发展，建设数字中国”……虽寥寥几笔，但站在“十四五”开局之年的起点上，却映射出强烈的信号，数字经济正成为推进我国高质量发展的新引擎。

成立于2021年的予路乾行正是诞生于这股数字浪潮中。回国前，郑铮和刘昊夫妻二人其实在美国已小有造诣。在美留学期间，郑铮师从的是计算化学领域全球顶级专家Kenneth Merz教授，曾担任美国QuantumBio药物设计软件公司资深科学家，以及化学信息学国际顶级期刊J.Chem.Inf.Model编委，主持及参与2项美国NIH项目；刘昊曾任美国基因泰克（Genentech）公司数据工程师，从事数据结构化和数据库搭建管理工作。

2021年，国内数字经济发展如火如荼，“AI＋”如一根藤蔓，迅速在各行各业蔓延开来。远在大洋彼岸的夫妻二人敏锐捕捉到“人工智能＋生命科学”正成为重点研究赛道的时势之变。

“人工智能是引领未来科技发展的战略性技术，医药工业是关系国计民生、经济发展和国家安全的战略性产业，我们紧跟国家发展方针及政策指引，力求降低药物研发成本并提高新药研发的成功率，为我国科技创新和自主创新提供有力支撑。”郑铮说道。

然而，“蓝海”广则必深，风浪和漩涡交替是大洋致命的魅力所在。新项目刚成立，予路乾行便遇到了难题。

“通过多尺度分子动力学结合AI技术赋能新药研发，这是一个多学科交叉融合的生物医药新兴赛道，不管是市场培育还是客户信任基础搭建，都面临从0到1的挑战。”迫切需要自证的予路乾行与一家新锐Biotech公司达成无偿的验证式合作，不到三个月的时间，便向客户提交了技术合作成果，并在不到一年的时间内，进一步通过商业合作，助推合作案例进入临床实验。

此后两年，予路乾行在市场拓展中节节告胜，客户数与订单额节节攀升，企业订单复购率达到80%以上。目前，本次参赛项目累计有20多条服务/合作研发管线在共同推进，其中DVM1005管线进入到了临床二期试验阶段，并在比赛过程中，吸引了不少数字医疗赛道同行的注意。

在郑铮看来，此次乌镇之行最大的收获，不仅在于项目的“出圈”，更重要的是他获得了一个更好的“洞察”窗口。“我们结识了来自不同领域和背景的其他参赛者，共同交流经验和想法，了解行业的动态和趋势，项目团队也收到了一些有益的反馈和建议，这些都能有助于我们不断完善和精进自己的技术水平和创新能力。”

谈及未来，郑铮表示，予路乾行将持续进行核心算法的迭代与算力提升，以及大规模市场拓展，通过与国内外新药研发企业合作，进一步推进各类新药管线的研发，最终实现从biomarker（生物标志物）到临床的药物研发全流程的AI平台打造。