生长激素激发试验和胰岛素样生长因子1水平检测对生长激素缺乏症的诊断意义和思考

李堂

（青岛大学附属妇女儿童医院儿童内分泌代谢科，山东青岛 266000）

生长激素（growth hormone, GH）/胰岛素样生长因子1（insulin growth factor-1, IGF-1）轴在调控人体生长发育方面发挥重要作用。GH 可分别在GH 释放激素（growth hormone-releasing hormone,GHRH）的刺激和生长抑素抑制作用下以脉冲方式分泌，进而作用于多种细胞、组织和器官。对于生长而言，GH以长骨和脊柱骺板为靶器官，是骨骼生长的主要驱动因素［1-2］。GH 主要通过两种机制发挥作用，一种是通过与跨膜GH受体结合直接作用，另一种则是诱导IGF-1 分泌以发挥效用［3］。IGF-1 在一定程度上能反映机体内GH 分泌状态，是GH 发挥生物学作用的主要介质。因此，GH 与IGF-1相互作用，影响骨骼生长发育。儿童生长激素缺乏症（growth hormone deficiency, GHD）是导致儿童身材矮小的常见原因［4］，GH 激发试验和IGF-1 水平检测是目前临床诊断儿童GHD 的重要依据。

1 多种GH 激发试验联合使用帮助诊断GHD

GH 激发试验通过下丘脑或垂体水平的各种刺激试验激发GH分泌，并与正常个体在刺激下可以达到的理想GH峰值进行对比，从而判定是否存在GH缺乏。目前国内外指南中推荐用于儿童的药物GH激发试验包括胰岛素低血糖激发试验、精氨酸激发试验、可乐定激发试验、左旋多巴激发试验、胰高血糖素激发试验、GHRH 激发试验［5-6］（表1）。其他新型GH激发试验药物，例如马西瑞林和生长激素释放肽-2［5］，尚待评估是否可应用于儿童人群。

表1 儿童常用GH激发试验汇总

考虑到任一GH 激发试验均有一定假阳性率（国外调查数据显示身材矮小的儿童经GH 激发试验出现假阳性结果的概率高达30%［7］），故临床应使用作用机制不同的两种药物激发试验［1，8］，以降低过度诊断为GHD 的风险。对此，国家卫生健康委员会发布的《矮小症临床路径（2019 年版）》，在纳入胰岛素低血糖激发试验、精氨酸激发试验、可乐定激发试验和左旋多巴激发试验4项中，明确规定必选2项，其中前2项必选1项［9］。当2项GH激发试验中GH峰值不正常时，方可作为GHD的诊断依据之一［10］。

然而，值得注意的是，GH 激发试验仍存在特异性不佳的问题，即使进行两种激发试验，其特异性也仅为14.9%～49%［11］。鉴于GH激发试验存在假阳性率高和特异性不佳等局限性，许多医生在临床实践中存在是否有必要对患儿进行复测的争议。一方面，由于GH激发试验需要采血，属于有创检查方法，且费用相对较高，重复检测往往会增加患儿痛苦以及家长的经济负担。国外学者Oron 等［12］发现精氨酸-可乐定联合激发试验（n=362）检测儿童晚期和青春期GHD可减少对第2次GH 激发试验的需求。生长激素研究学会针对GH激发试验的复测争议，也认为既往基于不同激发试验被诊断为GHD 的儿童不应被要求重新检测［13］。而另一方面，应当明确GH激发试验是目前临床确诊GHD 的必要手段，但不是唯一标准。GHD 的诊断应结合生长速率和骨龄等综合判断，具体应满足以下7 个要点［10］：（1）身高落后于同年龄、同性别正常健康儿童身高的第3百分位数或低于2 个标准差；（2）年生长速率低于以下水平，即3 岁以下儿童＜7 cm/年，3 岁至青春期前儿童＜5 cm/年，青春期儿童＜6 cm/年；（3）匀称性矮小、面容幼稚；（4）智力发育正常；（5）骨龄落后于实际年龄；（6）2 项GH 药物激发试验GH 峰值均＜10 μg/L；（7）IGF-1水平低于正常。

2 多种因素可影响GH激发试验结果，设定个体化GH峰值切点优化判读

目前不同国家、地区采用的GH激发试验的峰值切点略有不同，国际共识和我国采用的GH激发试验峰值为10 μg/L （峰值超过此值，可排除GHD），部分国家和地区峰值为7 μg/L 或5 μg/L。笔者认为设定个体化GH峰值切点，有助于优化对GH 激发试验结果的判读。多项研究已证实GH 峰值受体重指数（body mass index, BMI）、青春期状态、年龄和性别等因素的影响［14］。

2.1 BMI标准差评分与GH峰值成显著负相关

Abawi等［15］基于5 135例儿童58项研究数据进行了一项系统性分析和Meta 分析，探讨BMI 标准差评分（standard deviation score, SDS）对儿童GH峰值的影响，发现BMI SDS 与GH 峰值成显著负相关，即BMI SDS 每增加1 个百分点，GH 峰值降低11.6%，且这种关系也已存在于BMI SDS 正常范围的儿童，故可能导致超重和肥胖儿童GHD 的过度诊断。另一项纳入991例身材矮小儿童的大型队列研究证实GH 峰值和BMI SDS 呈显著负相关，且独立于激发试验类型［16］。因此对于不同体重儿童的医学诊断，临床医生可考虑根据儿童体重状态调整GH激发试验的临界值，如根据Abawi等［15］的经验：若将5 μg/L作为正常体重儿童的GH激发试验临界值，对于超重儿童（BMI SDS≥1）和肥胖儿童（BMI SDS≥2）临界值可考虑分别调整为4.6 μg/L、4.3 μg/L；若将10 μg/L 作为正常体重儿童的GH 激发试验临界值，对于超重儿童（BMI SDS≥1）和肥胖儿童（BMI SDS≥2）临界值可考虑分别调整为9.3 μg/L、8.6 μg/L。目前现有的研究讨论了分层BMI 指导GH 激发试验的峰值，但是由于所分析的人群包括肥胖和非肥胖但身高正常的儿童，且此类人群未进行GH激发试验，因此这些研究存在高风险偏倚。考虑到BMI 的影响不容忽视，并随着国内超重/肥胖儿童比例逐年升高，需要进一步的研究明确具体数值，以更好地指导实验室诊断。

2.2 青春期前性激素“引发”对GH 激发试验结果的影响尚无定论

青春期前生理性GH分泌往往相对较低，对此类儿童行GH激发试验前，有专家建议用性激素进行“引发”以增强GH 分泌，减少假阳性结果。2016年美国儿科内分泌学指南则建议对＞11岁青春期前男性和＞10 岁青春期前女性进行GH 激发试验前使用性激素“引发”［17］。目前最常见的“引发”年龄，男孩为10～13 岁，女孩为8～12 岁，所用性激素制剂多为口服17β-雌二醇或己烯雌酚。然而，“引发”时，GH分泌可能会以非生理性方式增强，可能出现假阴性结果，从而导致患儿未能及时接受治疗［18］。因此，临床对“引发”仍存在争议，上述研究对结果的影响并不确定，是否能有效减少假阳性结果，仍需进一步研究证实。在我国，临床中较少对青春期前儿童进行“引发”，且是否基于青春期调整GH峰值，目前鲜有研究结果支持。

2.3 不同年龄和性别儿童GH 峰值存在差异，新生儿GH峰值有待考证

Chen等［19］进行的回顾性研究纳入18例身材矮小的GHD患儿，结果发现GH激发试验中男性患儿的GH 峰值在＞10 岁组中最高，其次是7～10 岁组，≤6 岁组最低；对于女性患儿，7～10 岁组和＞10 岁组的GH峰值相比≤6岁组更高。若临床怀疑新生儿患GHD，可通过单次GH检测证实，最好在出生后1周内低血糖发生期间进行检测。然而，值得注意的是，尚未确定诊断新生儿GHD的GH峰值。2000年儿童和青少年GHD 诊断和治疗共识指出，GH＜20 μg/L 提示新生儿存在GHD［20］；而2020 年，有研究分析25 例重度GHD 新生儿和281 例健康新生儿（胎龄34.0～37.9 周） 的GH 水平，认为GH＜7 μg/L在足月新生儿血液筛查中确认重度GHD具有较高的准确性［21］。而在合并其他垂体激素缺乏症或存在三联征（异位垂体后叶、垂体前叶发育不全及垂体柄异常）新生儿中，2016 年美国儿科内分泌学指南建议GH峰值为5 μg/L［17］。在此问题上，我国学界并没有形成统一的有说服力的见解，适合我国新生儿的GH峰值还有待考证。

2.4 影响GH峰值的其他因素

激发试验时间长短、患儿垂体磁共振成像的冠状高度和矢状面高度与GH 峰值也有一定相关性。Yau 等［22］研究纳入315 例身材矮小或生长发育不良儿童，用精氨酸和左旋多巴进行GH激发试验，发现在试验120 min时停止而不进行至180 min，并不影响GHD 诊断。Chen 等［19］通过比较不同年龄组身材矮小GHD患儿的GH激发试验结果，发现GHD 患儿垂体磁共振成像冠状高度和矢状面高度与GH 激发试验中GH 峰值呈正相关。这些研究所纳入的样本量都较少，指导作用有限。

3 IGF-1 检测也可辅助诊断GHD，并监测GH治疗依从性

IGF-1 是由GH 刺激靶细胞所产生的多肽，主要在肝脏中合成，其在外周血中与IGF 结合蛋白（IGF binding protein, IGFBP），特别是IGFBP-3结合后，输送到周围组织发挥作用。IGF-1在促进细胞生长和分化方面起着关键作用，无明显脉冲分泌，并且昼夜节律变化很小，被认为是GHD 的预测生物标志物［23］。

目前IGF-1 用于GHD 的诊断已成为临床共识。中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组所编写的《基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议》已明确指出，IGF-1是协助诊断GHD的重要参考指标［10］。在临床上，我国所采用的IGF-1诊断参考值范围，主要是基于2009年顾学范教授团队发表的我国不同年龄（6～18岁）健康儿童IGF-1水平研究［24］，以及2022年巩纯秀教授团队发表的中国1～19岁儿童和青少年IGF-1数据［25］。多数研究表明IGF-1在诊断GHD时具有良好或中等特异度，但灵敏度较低，且IGF-1水平即使正常，也不能完全排除GHD［1，26］。有学者发现IGF-1 SDS 为-2.0 或更低时或可预测GHD，而IGF-1水平＞0 SDS且经年龄、性别和青春期校正的数值有极大可能性排除GHD［18，26］。对于骨龄超前的患儿，IGF-1的水平需要根据骨龄校正［27］。

早期识别GHD 患儿，改善终身高，已成为临床的重点关注。IGF-1 也可用于GHD 早期筛查中，不过其准确性仍有争议。Iwayama 等［28］对纳入的298例身材矮小或身高增长速率迅速下降儿童测量IGF-1 水平，并使用可乐定、精氨酸进行GH 激发试验，结果显示IGF-1水平作为GHD筛查的准确性不高，且灵敏度（68.5%）和特异度（41.7%）较低。另一项研究对纳入的649例身材矮小儿童使用GH 激发试验评估IGF-1 水平，结果显示GHD 患儿和其他身材矮小患儿IGF-1水平无显著差异［29］。与前述持不同意见的是，Inoue-Lima 等［30］对48 例GHD患儿和175例GH正常儿童的IGF-1和IGFBP-3采用贝叶斯法分析，结果发现IGF-1 SDS 对识别GHD 的灵敏度为92%，特异度为69%，可作为筛查GHD的有效工具。而国际关于诊断矮小和/或生长迟缓的儿童指南建议将IGF-1（含/不含IGFBP-3）作为实验室检测指标之一，对潜在的临床病理原因进行GHD 筛查［31-32］。但IGF-1 用于筛查GHD的SDS临界值未达成一致意见，部分学者认为其临界值可能在0～-2 SDS之间［33］。

此外，国内外指南也指出监测GH治疗期间的IGF-1 水平可用于评估治疗依从性和安全性［10，17］。GH 治疗过程中应维持IGF-1 水平处于正常范围。在患儿依从性较好情况下，若生长情况不理想且IGF-1 水平较低，可在GH 批准剂量范围内增加剂量。若患儿IGF-1水平高于正常范围，往往建议降低GH剂量。然而，IGF-1是否可作为判定GH治疗反应的指标还未在长期研究中得到证实。并且在保证患儿接受GH 治疗获益的同时，GH 治疗剂量应增加或降低多少范围也未确定。因此，若要完整评估如何根据IGF-1 水平调整GH 治疗剂量，需要后续长期、大规模研究。

综上，GH/IGF-1 轴的实验室检测在GHD 疾病领域具有较高的临床价值。考虑到不同患儿的差异性，或可根据患儿BMI、青春期、年龄、性别等因素，调整和建立适合我国儿童人群的GH峰值和IGF-1临界值。同时需要注意临床诊断GHD应结合GH激发试验、IGF-1、生长速率、骨龄等多种指标综合评估，避免单纯参考一项或两项标准。此外，更精准识别疑似GHD 患儿，探寻其他更明确诊断GHD 的新指标等方法，或可帮助改进GHD 诊断，帮助患儿及早确诊并接受治疗以改善临床结局。