免疫联合化疗序贯手术应用于局部晚期食管癌的临床疗效

龙杏林 谢颂平 刘高利 张文涵 黄杰

食管癌早期症状易被忽视,70%的病人确诊时已进展至局部晚期或晚期[1。手术治疗是食管癌的主要治疗手段,但对于局部晚期食管癌,单纯手术病人的复发率及转移率高[2]。化疗或放化疗序贯手术通过缩小肿瘤体积,暴露肿瘤与周围组织的界限,进而增加R0切除率和术后生存率[3]。术后 3～5 年内仍有 31%～39%的病人出现复发[4-5]。寻找新型、安全、有效的治疗方案对局部晚期食管癌病人十分重要。免疫检查点抑制剂(immue checkpoint inhibitors,ICIs)通过解锁肿瘤细胞对免疫系统的抑制作用而激活免疫应答,从而发挥抗肿瘤的作用[6]。免疫治疗联合化疗可改善晚期食管癌病人预后[7]。我们采用免疫联合化疗序贯手术治疗局部晚期食管癌,探讨免疫联合化疗序贯手术的疗效及安全性。

对象与方法

一、对象

2018年8月～2022年6月行化疗或免疫联合化疗序贯手术的局部晚期食管癌病人60例,将免疫联合化疗序贯手术病人作为观察组,化疗序贯手术病人为对照组。观察组29例,对照组31例,两组病人性别、年龄、体重质量指数(BMI)、病变部位、分化程度、T分期、N分期、PD-L1表达比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。纳入标准:(1)18～75岁;(2)依据第 8 版AJCC(the American Joint Committee on Cancer)食管癌分期标准,临床确诊为局部晚期食管鳞癌(cT2N1-2M0及cT3N0-2M0);(3)入院前未进行化疗、放疗、手术等其他治疗;(4)无第二原发肿瘤;(5)完成新辅助治疗及手术(胸腹腔镜下左颈-右胸-上腹三切口食管癌根治术及胸腹淋巴结清除术或颈胸腹淋巴结清除)。排除标准:不能耐受化疗及手术;患有自身免疫性疾病;临床资料不完整。所有病人均行颈部淋巴结超声、胃镜、颅脑MRI、ECT骨扫描、胸腹增强CT或PET-CT,结合上述检查结果依据8 版AJCC食管癌分期标准进行临床及病理分期。两组病人使用初次入院时的肿瘤组织进行PD-L1检测,以CPS>1%为PD-L1表达阳性。

表1 两组病人基线资料比较

二、方法

1.治疗方法:对照组给予紫杉醇联合铂类方案,其中紫杉醇于化疗第 1 天给药,按照125 mg/m2的剂量静脉滴注30分钟。于第1、2、3天给予铂类,奈达铂或顺铂按照60 mg/m2的剂量静脉滴注60～90分钟。每3周为1个疗程,共进行2个疗程。观察组化疗方案与对照组相同,于治疗第4天静脉滴注替雷丽珠单抗,剂量200 mg,1次/疗程,共进行2个疗程。两组病人均于第二次治疗后3～5周进行术前评估并进行手术。

2.观察指标:(1)按照RECIST(The Response Evaluation Criteria In Solid Tumors V1.1)评定病人术前肿瘤缓解情况:完全缓解(CR),所有病灶消失,所有原肿大淋巴结短径<10 mm;部分缓解(PR):所有病灶长径之和较前减少≥30% ;稳定(SD):既不满足PR也不满足疾病进展(PD);PD:所有目标直径增加≥20%,增加数值≥5 mm,出现新病灶。DCR(disease control rate,疾病控制率)定义为CR、PR、SD比例之和;ORR(objective response rate,客观缓解率)定义为CR及PR比例之和;R0切除定义为根治性切除,切缘阴性(远端,近端或周围切缘)。pCR 被定义为在原发肿瘤区域和所有切除的淋巴结中没有存活的肿瘤细胞。(2)化疗及免疫相关不良事件:依据不良事件通用术语标准(CTCAE)第5.0版(Common Terminology Criteriafor Adverse Events Version 5.0)评级。评级如下指标:白细胞减少、中性粒细胞减少、转氨酶升高、血小板减少、贫血、恶心呕吐、皮疹、免疫性肺炎、肌钙蛋白升高等。(3)手术并发症:吻合口漏、声嘶、肺炎、气胸、肺不张、房颤、术后30天死亡率。

三、统计学方法

结果

1.肿瘤缓解及手术情况见表2。经术前评估,观察组的CR、PR、DCR病人占比优于对照组,对照组的SD、PD病人占比高于观察组,但差异无统计学意义(P>0.05)。观察组ORR高于对照组,两组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后手术间隔期、术后R0切除、手术时间、微创手术、中转开胸人数两组相似,差异无统计学意义(P>0.05)。

2.两组术后病理比较见表3 。 结果表明,观察组中ypT0、ypT1、ypN0病人比例高于对照组,但差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组相比,观察组和对照组pCR分别为31.03%和6.45%,Ⅰ期病人占比分别为65.52%和38.71%,两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。观察组PD-L1阳性(CPS>1)病人中PCR病人占比与PD-L1阴性病人分别为40%和26.32%,两组比较差异无统计学意义(P>0.05),PD-L1的表达可能与免疫联合化疗较好的疗效无关。

表2 两组病人病理缓解及手术比较

表3 两组病人的术后病理比较(例)

3.免疫及化疗不良事件见表4。两组发生的不良事件多为Ⅰ～Ⅱ级,观察组有4例出现Ⅲ级不良事件,对照组有2例出现Ⅲ级不良事件,在给予对症治疗后均好转。观察组出现11例免疫相关性不良事件,6例皮疹,4例免疫性肺炎,2例肌钙蛋白升高,此类病人停用ICIs并接受激素治疗后好转。两组不良事件发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

4.两组手术并发症比较见表5。观察组出现手术相关不良事件13例,对照组9例。主要不良事件均为肺部感染,对症支持治疗后均好转,两组病人术后30天内均无死亡病例。两组术后并发症发生情况相当,差异无统计学意义(P>0.05)。

表4 两组术前不良事件比较(例)

表5 两组术后不良事件比较(例)

讨论

目前,放化疗或化疗序贯手术是局部晚期食管癌临床治疗的常用方案[8],但化疗序贯手术病人的pCR率通常不高于10%[3],尽管放化疗序贯手术可以提升pCR率,但是与单纯手术组相比,放化疗序贯手术的局部晚期食管癌病人的孤立结节远处复发率没有明显改善[9]。另一方面,放疗疗效受到人为因素,如技术水平等的影响较大[10]。为提升疗效并改善预后,ICIs与化疗或放化疗的联合是潜在的可选方案。

Huang等[11]将新辅助免疫化疗与新辅助化疗进行了对比,免疫化疗组pCR率优于化疗组,免疫化疗组Ⅲ级及以上不良事件发生率略高。本研究结果显示,观察组pCR率优于化疗组,对照组Ⅲ级不良事件发生率稍高。本研究观察组pCR率稍高的原因可能是Huang等[11]研究纳入了部分Ⅳ期病人。观察组因ICIs的加入出现了免疫相关不良事件,而且Ⅲ级不良事件发生率高于化疗组,但不良事件发生l率比较差异无统计学意义,平均手术间隔时间并未明显延长。免疫联合化疗较单纯化疗可提高疗效,但并未明显增加不良事件发生率及手术难度。Wang等[12]荟萃研究结果显示,免疫联合化疗序贯手术较免疫联合放化疗序贯手术病人的pCR率相似,后者III级及以上不良事件明显增多。免疫联合放化疗较免联合化疗疗效提升并不明显,但不良事件明显增加。这种现象的原因可能是化疗联合ICIs增强了抗肿瘤免疫并减少耐药发生[13],而放疗可能削弱ICIs疗效[14。相较于免疫联合放化疗和单纯化疗,免疫联合化疗序贯手术可获得较高pCR率的同时,维持较低Ⅲ级不良事件发生率。因此,免疫联合化疗序贯手术可作为局部晚期食管癌的推荐方案。

目前,局部晚期食管癌术前免疫药物与化疗的用药顺序尚无定论。ICIs与其他治疗方式的应用顺序对多种肿瘤的临床疗效均有影响[15]。Xing等[16]研究证实,先化疗后ICIs组的pCR率高于同期使用化疗及ICIs组。这种现象的原因可能是同期使用化疗药物抑制T细胞分裂增殖[17],而先使用化疗药物增强肿瘤细胞的免疫原性[18],促进了自身免疫细胞对抗原的识别与提呈;化疗减少了抑制性免疫细胞[9],促进免疫细胞的增殖,加强免疫治疗效果。本研究观察组的给药方式、剂量、疗程与Xing等[16]研究中的先化疗后免疫组相似,两研究取得了相似的疗效。因此,推荐免疫联合化疗序贯手术的方案中先行化疗再行免疫治疗。

临床工作中,局部晚期食管癌病人肿瘤的浸润深度与转移淋巴结的数量并无明显相关性,新辅助治疗后T分期与N分期的退缩模式也不一致[19]。因此,需依据病人的T分期及N分期选取合适的新辅助治疗方式。Xu等[20]比较了新辅助免疫联合化疗与新辅助放化疗间的差异,放化疗组的原发肿瘤退缩明显优于免疫联合化疗组,MPR率明显高于免疫化疗组,新辅助免疫联合化疗组的转移淋巴结pCR率明显高于新辅助放化疗组。本研究中免疫化疗组MPR率与Xu等[20]的研究相似,低于新辅助放化疗的MPR率,这可能是放疗对原发肿瘤的治疗效果更好,对于T分期级别较高的病人放疗可能疗效更佳。本研究中观察组的转移淋巴结pCR率优于化疗组,与Xu等[20]研究中免疫联合化疗组相当,观察组的此种优势可能是由于ICIs抑制了肿瘤的免疫逃逸。存在淋巴结转移的局部晚期食管癌病人使用免疫治疗具有独特的优势。

ICIs联合化疗对局部晚期食管癌病人是安全及有效的。ICIs联合化疗对局部晚期食管癌的疗效可能优于新辅助化疗,而且ICIs的加入并未明显推迟手术及延长手术时间,也未增加术前及术后并发症的发生率。