血清肿瘤标志物检测在结缔组织病相关间质性肺疾病中的价值分析

郑红军，马艺，杨建敏

庆阳市人民医院检验科，甘肃庆阳 745000

结缔组织病（connective tissue disease, CTD）是以疏松结缔组织粘液样水肿及纤维蛋白样变性为病理基础的一组疾病，由免疫相关炎症反应介导，可累及多脏器受损[1]。肺是CTD 最常受累的器官之一，与肺部血管丰富、富含细胞外基质有关，主要受累形式为引起以弥漫性肺炎和间质纤维化为病理改变的相关间质性肺疾病（interstitial lung disease,ILD）[2]。肿瘤标志物是由恶性肿瘤细胞或刺激宿主细胞产生的具有免疫与炎症功能的生物物质，以往主要用来诊断恶性肿瘤[3]。近年研究发现，在无恶性肿瘤证据的前提下，CTD-ILD 患者也存在血清肿瘤标志物高表达，检测血清肿瘤标志物可能为临床诊断CTD-ILD 提供有价值的实验室依据[4]。基于此，本文选取2021 年1 月—2023 年4 月庆阳市人民医院收治的167 例CTD 患者为研究对象，对临床常用的几种血清肿瘤标志物的诊断价值进行研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院收治的167 例CTD 患者为研究对象，依据有无合并ILD 分为两组。CTD-ILD 患者纳入观察组，共81 例，其中男17 例，女64 例；年龄24~68岁，平均（48.35±6.99）岁；原发病：类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis, RA）35 例，皮肌炎（dermatomyositis, DM）24 例，原发性干燥综合征（primary sjogren's syndrome, pSS）22 例。单纯CTD 纳入对照组，共86 例，其中男19 例，女67 例；年龄22~69 岁，平均（47.92±6.84）岁；原发疾病：RA 38 例，DM 25 例，pSS 23 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会审批通过，患者或患者家属知情同意本研究。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①临床综合检查确诊RA、DM 或pSS，疾病诊断符合美国风湿病学会（American College of Rheumatology, ACR）关于3 种CTD 的诊断标准[5]；②年龄≥18 岁，性别不限；③住院患者；④行肺高分辨率CT 检查，明确合并ILD 或单纯CTD，ILD诊断参照美国胸科协会/欧洲呼吸协会（American Thoracic Association/European Respiratory Association, AST/ERS）关于特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）的诊断标准[6]。

排除标准：①合并其他肺部疾病或其他类型CTD 的患者；②合并其他可能导致ILD 的疾病的患者；③药物或职业性因素所致ILD 的患者；④合并恶性肿瘤、感染、肝炎肝硬化、卵巢囊肿等可以引起研究指标异常的疾病的患者。

1.3 方法

依照标准采血流程采集两组晨起空腹静脉血样送检实验室，样本常规上机离心，提取上清液，以罗氏Cobas6000 全自动电化学发光分析仪测定血清肿瘤标志物糖类抗原（carbohydrate antigen, CA）125、CA153、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen ,CEA）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein, AFP）、鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen, SCC）与神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase,NSE），检测均采用电化学发光法，使用购自北京源德生物医学工程有限公司的定量检测试剂盒，检测操作严格遵照试剂盒说明书，全程质量控制。

1.4 观察指标

比较观察两组6 项肿瘤标志物的血清水平差异，包括：CA125、CA153、CEA、AFP、SCC、NSE。指标正常参考值：CA125 0~35 U/mL、CA153 0~25 U/mL、CEA 0~5 ng/mL、AFP 0~25 ng/mL、SCC 0~2.5 μg/L、NSE 0~17.5 ng/mL。另外，分析6 项肿瘤标志物单一诊断各病因ILD 的临床效能，选取灵敏度≥50%的指标，分析各指标联合诊断各病因ILD 的临床效能。

1.5 统计方法

以SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析，计量资料经Shaopro-Wilk 检验均为正态分布，以（）表示，组间比较采用t检验，诊断价值分析采用ROC 曲线，约登指数确定最佳截断值，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清肿瘤标志物水平比较

观察组血清CA125、CA153、CEA、NSE 水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），两组血清AFP 和SCC 水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 两组6 项肿瘤标志物血清水平比较（）

表1 两组6 项肿瘤标志物血清水平比较（）

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2.2 单一血清肿瘤标志物诊断以及联合诊断效能比较

以是CTD 是否合并ILD 为状态变量（合并ILD=1，单纯CTD=0），以CA125、CA153、CEA、NSE4 项有统计学差异的指标项为检验变量，绘制ROC 曲线，见图1，分析结果显示，CA125、CA153、CEA、NSE 四项的AUC 值均>0.7，对CTD-ILD 均有诊断价值，多标志物联合诊断的AUC 值与约登指数均高于4 项指标单一诊断，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 单一血清肿瘤标志物诊断以及联合诊断效能比较

图1 血清肿瘤标志物联合诊断各CTD-ILD 的ROC 曲线

3 讨论

ILD 是CTD 常见并发症，发病机制目前尚不十分明确，不同种类CTD 患者的ILD 发生率存在差异，根据文献报道整体发病率最高超过30%~40%[7-8]。研究发现，ILD 患者肺间质纤维化病变以肺成纤维细胞异常或恶性增生为表现，这与恶性肿瘤细胞的增生特点具有一定相似性[9-10]。另外，ILD肌纤维细胞覆盖、成纤维细胞增殖、细胞外基质蛋白沉积，会导致上皮细胞持续性损害、过度修复与凋亡，因此患者肺泡存上皮细胞增生、不典型鳞状化生现象，从而导致部分特别是可以反映上皮细胞增殖与分泌的血清肿瘤标志物的异常[11-12]。

本研究选择CA125、CA153、CEA、AFP、SCC、NSE 6 项血清肿瘤标志物进行观察。其中，CA125和CA153 属于糖蛋白类抗原，前者普遍分布于人体间皮细胞组织，后者主要由人体上皮细胞所分泌，两者均为广谱肿瘤标志物，血水平在卵巢癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤患者中均可见明显升高[13]。不仅如此，CA125 与CA153 在一些非肿瘤性疾病中也可见高表达，本研究中观察组血清CA125（32.96±13.04）U/mL、CA153（20.62±11.30）U/mL，均高于对照组（P<0.05）。有研究显示CTD-ILD 患者的血清CA125 和CA153 分别为（31.86±5.54）U/mL 和（21.77±6.83）U/mL，均高于CTD 患者（P<0.05）[14]，与本研究结论相符。可见相较单纯CTD 患者，CTDILD 患者的血CA125 与CA153 水平更高，可以为临床诊断CTD 患者是否合并ILD 提供一定实验室参考。另根据以往研究，CA153 在ILD 中升高可超上限10 倍，特发性ILD 患者外周血CA125 与CEA 水平升高，经有效治疗后会明显降低，认为CA125 与CEA 可以反映ILD 的严重程度，水平升高则可能提示肺肌成纤维细胞过度增殖。

CEA 提取自结肠癌与胚胎组织中，以往视为早期诊断结直肠癌的特异性标志物，后经临床研究发现在乳腺癌、肺癌等恶性肿瘤以及结核、CTD、肾病综合征等非肿瘤疾病中也可见升高，因此特异性较差[15]。本研究中，观察组CEA（3.55±1.92）ng/mL 高于对照组（P<0.05），有研究显示CTD-ILD 患者CEA（3.76±0.84）ng/mL 高于单纯CTD 患者（2.83±0.76）ng/mL（P<0.05）[16]，与本研究结论相符。考虑原因在于CTD-ILD 存在自身免疫性炎症，同时ILD 患者也多合并感染，而炎症会是引起CEA 高表达。NSE 是由神经系统合成的一类酶，以往主要用于诊断神经母细胞瘤和小细胞肺癌。本研究中，观察患者NSE（16.08±5.42）ng/mL 明显高于对照组（P<0.05），与文献报道CTD-ILD 患者NSE（15.73±4.26）ng/mL 高于单纯CTD 患者（12.89±5.11）ng/mL（P<0.05）的结论相符[17]。原因分析：NSE 可以催化2-磷酸甘油转变为具有神经元保护作用的磷酸烯醉式丙酮酸，神经系统损伤会引起血NSE 水平增加，从而帮助受损神经元细胞存活，而CTD 作为自身免疫性疾病，会对中枢神经系统造成影响，ILD 则会导致脑血氧供应不足，严重时引肺性脑病，从而加重神经系统损害，导致血NSE 进一步升高。

基于ROC 曲线分析，CA125、CA153、CEA、NSE对CTD-ILD 均具有诊断价值，AUC 值分别为0.745、0.761、0.834、0.783，与文献报道各项指标诊断CTD-ILD 的AUC 值>0.7 的结论相符[18]，多标志物联合诊断的AUC 值为0.942，均高于4 项指标单一诊断（P<0.05），提示联合诊断效能更高，可以更好地为临床识别CTD 患者是否合并ILD。本研究的不足之处在于，CTD 的疾病种类较多，文章未对不同病种CTD 相关ILD 患者的血清肿瘤标志物水平进行系统研究，有待今后扩展病例进一步研究和验证。

综上所述，CTD-ILD 患者血清CA125、CA153、CEA、NSE水平升高，指标检测对疾病具有诊断价值，多指标联合应用价值更高，值得临床应用推广。