喹啉化合物的合成及应用进展*

徐小娜，王晓霞，李 祯，柯 苗，田 晴

（咸阳职业技术学院医药化工学院，陕西咸阳 712000）

喹啉又名苯并吡啶或氮杂萘，属于含氮杂环化合物中非常重要的一类。喹啉最初来源于煤焦油和骨焦油的提取分离过程中[1]。随后，研究人员发现抗疟药奎宁具有喹啉母核结构，自此以后，喹啉类化合物的合成研究得到广泛关注[2]。因为喹啉具有多种化学性质，可以通过各种衍生化反应，进而用于制备结构新颖的喹啉衍生物，同时，活性研究表明，很多喹啉衍生物具有抗菌、消炎、抗疟疾和抗肿瘤等多种生物活性，因而，喹啉化合物在药物研究中也起到了重要的作用，被广泛应用于活性药物分子开发研究中[3，4]。本文报道喹啉类化合物的合成方法及其在衍生化和药物分子中的应用，期望为喹啉类活性分子的合成开发提供文献基础。

1 喹啉及其衍生物的合成方法

1.1 传统合成法

目前，关于喹啉衍生物的合成主要有3 种传统且应用最为广泛的合成方法，包括Skraup 合成法（斯克洛浦合成法）、Povarov 合成法（波瓦罗夫合成法）以及Friedlander 合成法（弗瑞德兰合成法）。Skraup 合成法是一种传统的制备喹啉衍生物的方法，通过该方法，已经有大量的喹啉衍生物被合成并用于其他领域[5]。李阳等[6]选择用4-溴苯胺为原料，和浓H2SO4、甘油以及温和氧化剂进行加热，最终得到6-溴喹啉（图1a）。目前，很多催化剂被用于该反应，实现该反应的温和进行，如Fe3O4、As2O5等。Povarov合成法是指由芳基亚胺与富电子烯烃或烯烃衍生物之间所发生的环加成反应。孙等[7]提出了一个类似的反应，其中化合物苯胺衍生物的分子内发生了自身环化，最终得到了喹啉衍生物（图1b）。Friedlander合成法是制备喹啉化合物的一种经典方法，指邻氨基苯甲醛或酮和任何含有-CH2CO-原子团的脂肪族醛或酮缩合生成喹啉衍生物[8]。该合成法具有催化剂廉价易得、反应条件温和、收率高等优点。因此，Friedlander 合成法得到了广泛的应用，并且不断地在进行改进和更新，目前已经可以较好地与现代合成方法相结合[9]（图1c）。

图1 喹啉化合物的传统合成方法Fig.1 Traditional method for synthesis of quinoline compounds

1.2 微波辅助合成法

微波是一种传输介质和热能，用于印染、纸张、皮革、医药等领域。因为这种方法在反应时所耗费的时间较短、产生的副反应少、收率较高，所以在喹啉类衍生物的合成中已经被很多研究者广泛使用。Ranu 等[10]在微波条件下，成功采用“一锅法”来制备喹啉类化合物（图2a）。Anvar 等[11]选择芳香胺、芳香醛和苯乙炔为反应的主要原料，以K5CoW12O40·3H2O为主要催化剂，在微波辐射条件下用“一锅法”合成喹啉化合物。这种方法的反应条件为微波辅助，属于一种一锅法三组分反应，具有高效方便、绿色环保的特点，此外，其催化剂可以多次循环利用，也反应了本法绿色环保的特点（图2b）。

图2 微波辅助法合成喹啉化合物Fig.2 Synthesis of quinolone compounds by microwave assisted method

1.3 固体酸催化合成法

固体酸催化剂在合成研究中操作便捷，所得到的产物很容易分离并且大部分可以实现回收再利用，如果需要进行精细有机合成，则其可代替酯化反应的酸性催化剂来使用。Biswanath 等[12]采用乙醇为溶剂，对多种固体酸催化剂进行各方面的对比，研究发现，其中磺化的聚苯乙烯-二乙烯苯共聚物的催化活性最高，反应速度也较快，然后在乙醇中回流反应,可生成多取代基的喹啉类衍生物（图3a）。对杂多酸催化剂的载体进行研究和考察后，发现其中含有大量的酸性载体，比如SiO2、活性炭等。HClO4也属于固体酸的一种，并且包含有硅胶负载，它在合成过程中催化活性好、腐蚀性低、价格低廉并且对环境危害小，可实现循环再利用，目前在有机反应合成中已经得到较为普遍的应用。Srikanth 等[13]初次利用HClO4实现催化Friedlander 反应，制备了喹啉类化合物，此反应中溶剂主要采用乙腈，温度为60℃，反应2～3h，实验结果表明收率良好，可达到89%～96%，然而，当温度条件调整为室温时，收率只有50%（图3b）。Wang 等[14]以丙酮酸、取代苯甲醛、取代苯胺为原料，在水介质中选择Yb（PFO）3（高氟辛酸铱盐）为催化剂，通过三组分“一锅法”，在回流条件下合成一系列的2-芳基取代-4-喹啉羧酸类衍生物，该方法具有产物收率高，底物适用性好等优点（图3c）。

图3 固体酸催化合成喹啉化合物Fig.3 Synthesis of quinolone compounds catalyzed by solid acid

2 喹啉类化合物的应用

2.1 喹啉类化合物的衍生化应用

喹啉化学性质较为活泼，可以发生多种化学反应进行衍生，可用于制备新结构的化合物及各种结构特殊的喹啉衍生物，包括喹啉的氧化反应、还原反应及取代反应等。

2.1.1 喹啉的氧化反应 喹啉2-位活性较高，可以发生亲核取代反应。其中，Chichibabin 反应（齐齐巴宾反应）主要是在惰性气体中，当喹啉和碱金属的氨基物进行加热，可以合成得到2-氨基喹啉[15]。该方法在制备2-位取代喹啉衍生物中应用广泛。基于该合成策略，Marcaccini 等发现，在KOH 碱性条件下，当反应温度为140 ℃时，喹啉环2-位可以直接实现羟基化，然后在水介质中发生互变，实现喹啉环的氧化得到2-喹啉酮[16]（图4a）。强氧化剂如KMnO4可促使喹啉发生氧化开环反应，如果喹啉中无取代基，则分子中的苯环就将首先开环，反应生成的产物主要是邻位酰胺取代苯甲酸，通过连续的加热反应会脱除羧基，释放CO2，得到N-苯基苯甲酰胺[17]（图4b）。

图4 喹啉的氧化反应Fig.4 Oxidation of quinolone compounds

2.1.2 喹啉的还原反应 喹啉在进行氢化还原的过程中通常是在吡啶环上进行的，选择催化加氢或金属氢化物催化剂，喹啉中的吡啶环可以被还原为1,2,3,4-四氢喹啉。若需要在实验中制得5,6,7,8-四氢喹啉，则溶剂的选择须为强酸，比如浓H2SO4或浓HCl，然后用铂作催化剂进行催化。若制备十氢喹啉，则需要延长反应时间，升高反应温度[18]（图5）。

图5 喹啉的还原反应Fig.5 Reduction of quinolone compounds

2.1.3 喹啉的取代反应 取代喹啉是喹啉衍生物中重要的一类，喹啉环上的三级氮原子具有碱性，可以通过和无机酸之间的化学反应生成盐。喹啉环上的氮原子与酰卤反应酰化生成N-酰基喹啉盐，然后再与KCN 进行反应生成N-酰基-2-氰基二氢喹啉，随后在此结构基础上进行衍生化修饰，可以得到很多种2,3-位取代的喹啉衍生物[19]（图6a）。通过考察硝化反应过程发现，在强酸为浓H2SO4和弱酸为AcOH作为溶剂的情况下进行，前者生成的产物为5-硝基喹啉和8-硝基喹啉，后者制得的产物大部分都为3-硝基喹啉，仅有小部分的8-和5-位取代产物。因此，确定在弱酸性条件下，首先是硝基先进攻氮原子形成季铵盐，然后发生乙酯化，随后发生3-位硝基取代过程，最后在酸性条件下脱除氮原子上的硝基，然后水解重排得到3-硝基喹啉[20]（图6b）。

图6 喹啉的取代反应Fig.6 Substitution of quinolone compounds

2.2 喹啉类化合物在药物中的应用

人们最开始发现具有生物活性的喹啉是由植物提取出来的，例如喜树中提取的喜树碱具有较好的抗癌作用[21]。来源于金鸡纳树皮中的喹啉类化合物，又名金鸡纳碱或奎宁，奎宁系药物有羟氨奎宁、氯化奎宁等为合成抗疟疾的特效药[22]。在医药领域中，喹啉是药物合成领域中最常用的含氮杂环化合物之一，喹啉类化合物表现出许多优良的药理活性。一方面，喹啉类化合物大量的存在于上市药物中，得到了广泛应用。另一方面，在新药设计合成研究中，喹啉化合物也得到了广泛的关注[23]。有研究发现，喹啉类药物具有诸多药理活性，如抗肿瘤、抗抑郁、杀菌、抗高血压、抗病毒、抗疟疾以及预防和治疗精神类疾病等[24，25]。近些年，已经研究和开发出许多含有喹啉环结构的新药，例如局部麻醉药物地布卡因（Dibucaine）[26]、消炎镇痛药物辛可芬（Cinchophen）[27]、临床可用于轻型或无症状阿米巴痢疾的双碘喹啉（Diiodohydroxyquinoline）和氯碘喹啉（Clioquinol）[28]、抗肿瘤活性药物8-羟基喹啉（8-Hydroxyquinoline）[29]、强抗菌剂药物恶喹酸（Utibid）等[30]都属于典型的喹啉类药物（图7）。

图7 喹啉类药物Fig.7 Quinoline drugs

3 结论与展望

综上所述，喹啉类化合物是一类非常重要的含氮有机杂环化合物，由于其独特的化学结构及性质，在有机合成中经过结构衍生化，可被应用于新颖骨架的构建、药物分子的合成及天然产物的合成等领域，并显示出重要的应用价值及广阔的发展前景。目前，已经有多种方法被应用于喹啉化合物合成，有些方法虽然也可以立体选择性的合成喹啉类化合物，但往往路线比较复杂、收率低、催化剂昂贵且污染环境，不利于其更广泛的应用和推广，因此，关于喹啉化合物的合成研究还需要不断深化和完善。随着有机合成领域的迅速发展，将会有更多的新催化剂、新合成方法及合成工艺被开发出来，进而产生更多结构新颖的喹啉类化合物，将会对有机合成化学及药物化学等领域的发展起到积极的促进作用。