健骨灵方加减辅助治疗膝骨关节炎临床观察

傅永升，王卫国，2，陈儒，赵明华，张延琦，徐小东，李琦

1 山东中医药大学第一临床医学院，济南 250013；2 山东中医药大学附属医院骨科

膝骨关节炎（KOA）是一种常见的骨关节退行性疾病，以关节软骨退化、软骨下骨硬化和骨赘形成为特征，其临床表现为膝关节疼痛、畸形与活动受限，给患者生活质量造成严重的负面影响［1］。据统计，我国KOA 的总体患病率为8.1%，其中男性为5.7%、女性为10.3%［2］。国际骨关节炎研究协会（OARSI）指出，多数KOA 患者适合保守治疗，非甾体抗炎药（NSAIDs）和皮质类固醇是其常用的治疗药物，可在一定程度上减轻骨关节疼痛，但长期应用不良反应较多［3］。由于现有的KOA 临床试验质量不高，诸多药物治疗效果还需进一步研究。中医认为，KOA 的发病机制为肝肾亏虚、筋骨失养，外感风寒湿邪、瘀血阻络，治疗应以补益肝肾、温经散寒、活血祛瘀为主［4］。多数中成药在治疗KOA 过程中发挥了活血化瘀、散寒通络的作用，但应用补益肝肾药物较少，对于肝肾亏损的本虚聚焦不够，与中医药治疗KOA 重视补益肝肾的传统观念不相符［5］。健骨灵方作为山东中医药大学附属医院骨科常用方剂，具有补益肝肾、强筋健骨、活血化瘀之功效，对骨关节疾病具有较好的治疗作用。本研究观察了健骨灵方加减辅助治疗KOA 的临床效果，旨在为临床治疗KOA提供有益借鉴。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2021年6月—2022年12月山东中医药大学附属医院骨科收治的KOA 患者78例。KOA 西医诊断依据《骨关节炎诊疗指南（2018年版）》［6］：①近1 个月内反复膝关节疼痛；②X 线片（站立位或负重位）示关节间隙变窄、软骨下骨硬化和（或）囊性变、关节缘骨赘形成；③年龄≥50 岁；④晨僵时间≤30 min；⑤活动时有骨擦音（感）。满足①②或①④⑤或①③④⑤，即可诊断KOA。中医证候诊断依据《膝骨关节炎中西医结合诊疗指南》［7］，中医临床辨证为肝肾亏虚证或气滞血瘀证。肝肾亏虚证：①主症：关节隐隐作痛；②次症：腰膝酸软无力，酸困疼痛，遇劳更甚，舌质红、少苔、脉细数，或舌质淡胖、苔白、脉沉迟无力。气滞血瘀证：①主症：关节疼痛如刺，屈伸不利，休息后疼痛不减；②次症：面色黧黑，舌质紫暗或有瘀斑，脉沉涩。纳入标准：①符合KOA诊断标准；②中医临床辨证为肝肾亏虚型或气滞血瘀型；③Kellgren-Lawrence（K-L）分级Ⅰ～Ⅲ级。排除标准：①对本研究药物过敏者；②入组前接受其他药物治疗或在其他研究中者；③妊娠期或哺乳期妇女；④治疗依从性差者；⑤主动退出或失访者。按随机数字表法随机将患者分为观察组和对照组各39 例。其中，观察组男19 例、女20 例，年龄（65.03 ± 9.55）岁，病程（6.97 ± 2.88）年；对照组男17 例、女22 例，年龄（63.90 ± 8.61）岁，病程（6.40 ±2.52）年。两组性别、年龄具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组予双醋瑞因胶囊口服，每次1 片，每天1 次，连续口服12 周；盐酸氨基葡萄糖片，每次1片，每天2次，连续口服12周。观察组在对照组基础上予健骨灵方加减辅助治疗，健骨灵方加减是在原方药（补骨脂9 g、杜仲12 g、骨碎补9 g、续断12 g、淫羊藿6 g、蛇床子6 g、牛膝6 g、红花6 g、熟地6 g）基础上，去除红花，加用中药黄芪9 g、桑寄生9 g、炙甘草6 g、川芎9 g、牡丹皮9 g、当归9 g，由山东中医药大学附属医院草药房提供，水煎400 mL，每日一剂，早晚温服200 mL，连续服用12周。

1.3 指标观察

1.3.1 临床疗效 参照《膝骨关节炎（膝痹）中西医结合临床实践指南》［8］评价临床疗效。临床治愈：疼痛、肿胀完全消失，行走及上下楼梯无不适感；显效：静息无膝痛及肿胀，活动偶有疼痛，行走时无疼痛，不影响日常工作及生活；有效：疼痛时发时止，行走时有轻度疼痛，上下楼稍感不便，关节活动稍受限；无效：膝痛、肿胀及活动时疼痛无明显改善。以治愈、显效、有效计算总有效率。

1.3.2 中医证候评分 治疗前后，根据《中药新药临床研究指导原则》［9］评价中医证候评分。中医证候主症包括膝部酸痛、痿软无力，次症包括腰膝酸软、屈伸受限、倦怠乏力、舌色紫黯及脉沉涩。每一证候计分0～3分。评分越高，症状越严重。

1.3.3 视觉模拟量表评分（VAS） 治疗前后，参照《膝骨关节炎阶梯治疗专家共识（2018 年版）》［10］，根据VAS 评估疼痛程度。0 分表示无痛，1～3 分表示轻度疼痛，4～6 分表示中度疼痛，7～10 分表示重度疼痛。VAS越高，疼痛程度越严重。

1.3.4 美国膝关节协会膝关节功能量表（AKS）评分 治疗前后，参照AKS 评估膝关节疼痛程度与稳定性［11］。疼痛程度包含上下楼梯疼痛与行走疼痛两个维度，每一维度0～35分；稳定性包含前方稳定性与侧方稳定性两个维度，每一维度0～15分。下肢屈伸受限、下肢力线不佳、休息时膝部疼痛均为扣分项，最少计0分，最多计-10分。各条目计分总和即为AKS评分。AKS评分越高，膝关节功能活动越灵活。

1.3.5 西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）评分 治疗前后，参照WOMAC评估膝骨关节炎严重程度［12］。WOMAC 包括膝关节疼痛、僵硬、关节功能活动受限三个维度共24 个条目。其中，疼痛维度包括5个条目、僵硬维度包括2个条目、关节功能活动受限包括17 个条目，每个条目0～10分。各条目计分总和即为WOMAC 评分。WOMAC评分越高，关节功能损伤越严重。

1.3.6 血清炎症因子、骨代谢指标 治疗前后，采集所有研究对象空腹外周静脉血，3 000 r/min 离心20 min、离心半径10 cm，留取上层血清。采用ELISA法检测血清TNF-α、IL-6、前列腺素E2（PGE-2）、Ⅰ型胶原C 端异物肽（CTX-I）、软骨寡聚基质蛋白（COMP）、基质金属蛋白酶抑制剂1（TIMP-1）、骨钙素（BGP）。

1.3.7 安全性 治疗期间，患者每用药3 周进行1次门诊复查，及时了解用药效果及药物不良反应等情况，同时监测患者的血常规、尿常规及肝肾功能等指标，密切关注及评价患者用药安全性。若患者用药期间出现消化道反应、药物过敏、肝肾功能异常等表现，应立即停药并对症处理。

1.4 统计学方法 采用SPSS25.0 统计软件。计量资料服从正态分布且方差齐时以±s表示，结果比较采用独立样本t检验或配对样本t检验；计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组临床治愈7 例、显效9 例、有效19 例、无效4 例，总有效率为89.74%（35/39）；观察组临床治愈3 例、显效14 例、有效10例、无效12 例，总有效率为69.23%（27/39）。观察组总有效率高于对照组（χ2=9.48，P＜0.05）。

2.2 两组治疗前后中医证候积分以及VAS、AKS评分、WOMAC评分比较 见表1、2。

表1 两组治疗前后中医证候积分比较（分，± s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

组别观察组治疗前治疗后对照组治疗前治疗后n 39 39膝部酸痛评分2.14 ± 0.72 1.01 ± 0.26*#2.06 ± 0.41 1.85 ± 0.52*痿软无力评分1.94 ± 0.56 1.13 ± 0.32*#1.87 ± 0.42 1.59 ± 0.54*腰膝酸软评分1.79 ± 0.53 1.07 ± 0.36*#1.68 ± 0.46 1.46 ± 0.68*屈伸受限评分1.93 ± 0.86 1.29 ± 0.71*#1.89 ± 0.79 1.67 ± 0.85*倦怠乏力评分1.57 ± 0.74 0.93 ± 0.58*#1.49 ± 0.66 1.26 ± 0.79*舌脉评分1.63 ± 0.31 1.16 ± 0.22*#1.52 ± 0.65 1.44 ± 0.51*

表2 两组治疗前后VAS、AKS评分、WOMAC评分比较（分，± s）

表2 两组治疗前后VAS、AKS评分、WOMAC评分比较（分，± s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

组别观察组治疗前治疗后对照组治疗前治疗后n 39 39 VAS 4.59 ± 1.23 1.31 ± 0.86*#4.23 ± 0.87 1.85 ± 0.74*AKS评分55.82 ± 8.26 75.05 ± 7.51*#56.95 ± 8.33 77.64 ± 7.64*WOMAC评分59.03 ± 8.63 30.77 ± 4.63*#58.05 ± 9.07 45.67 ± 5.58*

2.3 两组血清炎症因子和骨代谢指标比较 见表3、4。

表3 两组治疗前后血清TNF-α、IL-6、PGE-2水平比较（pg/mL，± s）

表3 两组治疗前后血清TNF-α、IL-6、PGE-2水平比较（pg/mL，± s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

组别观察组治疗前治疗后对照组治疗前治疗后n 39 39 TNF-α 58.62 ± 7.42 33.19 ± 5.73*#57.76 ± 8.06 47.93 ± 7.19*IL-6 83.51 ± 8.43 45.83 ± 6.61*#81.72 ± 7.62 61.54 ± 8.96*PGE-2 75.74 ± 9.83 34.62 ± 7.81*#73.65 ± 8.79 59.31 ± 8.62*

表4 两组治疗前后血清CTX-Ⅰ、COMP、TIMP-1、BGP水平比较（ng/mL，± s）

表4 两组治疗前后血清CTX-Ⅰ、COMP、TIMP-1、BGP水平比较（ng/mL，± s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

组别观察组治疗前治疗后对照组治疗前治疗后n 39 39 CTX-Ⅰ0.62 ± 0.31 0.19 ± 0.23*#0.58 ± 0.26 0.47 ± 0.21*COMP 9.35 ± 1.53 5.42 ± 1.31*#8.98 ± 1.37 6.18 ± 1.07*TIMP-1 106.72 ± 8.31 62.04 ± 5.77*#102.54 ± 7.92 89.74 ± 8.63*BGP 3.35 ± 1.27 7.41 ± 1.13*#4.67 ± 1.19 6.03 ± 1.52*

2.4 两不良反应情况 两组治疗期间均未出现明显肝肾功能异常和消化道异常反应。

3 讨论

KOA 是一种常见的骨关节退行性疾病，可造成关节局部肿痛、畸形与功能受限，严重者甚至关节功能丧失。由于人口老龄化加剧，专家预测至2030 年欧美国家罹患KOA 人群将达到人口总数的20%［13］。NSAIDs 虽然能够减轻KOA 患者炎症反应、缓解骨关节疼痛，但具有“天花板效应”，仅能在短期内缓解症状，远期临床效果较差，易造成严重胃肠道反应。中药复方不良反应较少，安全性较高，在治疗骨关节炎方面已显现出明确的临床效果［14］。

KOA 在中医上属于“痹证”“骨痹”范畴，多发生于中老年人群。《张氏医通》曰：“膝为筋之府，膝痛无有不因肝肾虚者。”故肝肾亏虚为膝骨关节炎发病的根本原因。《证治准绳》曰：“痹病有风、有湿皆标也；肾虚，其本也。”若肾精亏虚，则骨髓失养，骨弱无力，直接导致了骨关节退行性病变。《灵枢·营卫生会》云：“老者之气血衰，其肌肉枯，气道涩。”年老者正气亏虚，肌肉萎废，气血运行不畅而凝滞，瘀血生成［15］。本研究从肝肾亏虚、气滞血瘀角度出发，认为KOA 患者多年老体衰，肝血肾精亏虚，气血生化不足，易使筋脉失养，关节不利；同时肾阴亏虚，肌肤腠理卫外不固，风寒湿邪侵袭，以致邪气郁闭于内，阻滞膝关节经络，不通则痛，而发为痹证。肝肾亏虚多作为KOA 发生、发展的内因，也是中医痹证发生和发展的首要因素，临床表现为膝部酸痛、腰膝酸软及关节痿软无力。而外邪作为外因，入侵机体，使机体脉络受影响，脉络受阻导致机体多处失养，瘀血痹阻，故产生关节屈伸不利，舌质紫暗，或有瘀斑、脉沉涩等证候。因此，中医辨证治疗时应针对KOA 肝肾亏虚、气滞血瘀证，补虚固本兼顾活血祛瘀。

健骨灵方作为山东中医药大学附属医院骨科经验用方，全方由9 味中药组成，用于治疗KOA 是取其补肝益肾、活血通络之功效。在原方基础上加减化裁，旨在补虚扶正、活血行痹。健骨灵方加减由补骨脂、杜仲、骨碎补、续断、淫羊藿、蛇床子、牛膝、熟地、黄芪、桑寄生、炙甘草、川芎、牡丹皮、当归组成。方中以补骨脂、骨碎补为君药，入肝、肾经，共行补益肝肾、壮骨强筋之功效；川芎、川牛膝、牡丹皮行活血祛瘀、通络止痛之功，续断、桑寄生与杜仲补肝肾、强筋骨，淫羊藿、蛇床子温肾助阳，共为臣药；黄芪益气健脾，熟地、当归活血养阴血共为佐药；炙甘草缓急止痛、调和诸药为使药。现代药理研究表明，补骨脂素可抑制巨噬细胞中促炎因子释放，降低炎症因子TNF-α水平，牛膝皂苷、淫羊藿苷也可通过抑制关节内趋化因子水平而降低炎症反应［16］。

VAS 可对患者的主观疼痛感觉作出客观判断。AKS、WOMAC 评分则可评定患者的膝关节症状及改善程度，较全面地反映患者膝关节疼痛、麻木、功能受限、生活能力以及心理健康等方面的改善情况。本研究结果发现，观察组总有效率显著高于对照组；两组治疗后中医证候积分均低于治疗前，并且观察组治疗后中医证候积分均低于对照组治疗后；两组治疗后VAS、WOMAC 评分均低于治疗前，AKS评分均高于治疗前，以观察组治疗后变化较大。结果提示，健骨灵方加减辅助治疗可通过补益肝肾、活血祛瘀的作用降低KOA 患者关节疼痛，缓解KOA病情。

炎症反应与KOA 进展密切相关，其中TNF-α、IL-6、PGE-2 是KOA 病理形成的关键炎症因子。炎症因子可激活软骨巨噬细胞，刺激破骨细胞增殖和分化，促进代谢介质分解，导致关节炎症生成和疼痛［17］。CTX-Ⅰ作为一种小分子多肽，是骨胶原蛋白分解的代谢产物之一，其在血液中的水平可反映骨组织转化和吸收情况；COMP 作为细胞外基质（ECM）的主要成分，在软骨的发育和稳态中发挥重要作用，是KOA 早期软骨破坏与降解的生化标志物，促炎因子可促进COMP 合成并释放到ECM 中，引起软骨基质降解；TIMP-1是分布于ECM中的蛋白水解酶，抑制其活性可阻止软骨蛋白降解；BGP是促进骨组织钙化的小分子蛋白，维持骨的正常结构和功能，其血液含量反映了成骨细胞的活性［18］。本研究结果发现，两组治疗后血清TNF-α、IL-6、PGE-2、CTX-Ⅰ、COMP、TIMP-1 水平均低于治疗前，血清BGP水平均高于治疗前，以观察组治疗后变化较大。结果表明，健骨灵方加减辅助治疗KOA 能显著降低血清炎症因子水平，改善骨代谢指标。

综上所述，健骨灵方加减能够有效缓解KOA 患者临床症状，降低血清炎性因子水平，改善骨代谢指标，提高生活质量，且安全性较高。