维持性血液透析患者发生心脏瓣膜钙化的影响因素

王悦至，靳政玺，殷丽丽，王亚丽

1 南京医科大学附属苏州医院 苏州市立医院北区肾内科，江苏 苏州 215000；2 南京医科大学附属苏州医院 苏州市立医院北区神经内科

心脏瓣膜钙化（CVC）是维持性血液透析（MHD）患者常见的并发症，以主动脉钙化及二尖瓣钙化多见，严重的CVC可引起瓣膜狭窄或关闭不全、心律失常、心肌缺血甚至心力衰竭等并发症，是MHD患者心血管和全因死亡的重要预测因子［1］。甲状腺激素代谢紊乱在MHD患者中普遍存在，其症状常被尿毒症症状掩盖而被忽视，可能与血管内皮功能障碍、血脂紊乱、动脉粥样硬化、微炎症状态、营养不良等有关［2］，这些因素同样参与CVC的发生［3］，研究发现，MHD患者的血管钙化与甲状腺激素水平有关［4］，而CVC与甲状腺功能的相关性研究少。2020年1月—2023年1月，我们探讨了MHD患者CVC发生的影响因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020 年1 月—2023 年1 月于苏州市立医院北区规律行血液透析的患者176 例。纳入标准：①年龄≥18 岁；②规律血液透析超过3 个月，每周3 次，每次4 h，透析充分性达标（Kt/V≥1.2）；③临床资料齐全。排除标准：①既往有原发性甲状腺疾病，或服用影响甲状腺功能的药物如糖皮质激素、含碘制剂等；②合并其他严重疾病如感染、恶性肿瘤或活动性自身免疫性疾病；③原有心脏瓣膜疾病或心脏瓣膜术后。176例患者中，男95例、女81 例，年龄31～80（58.75 ± 8.26）岁，透析时间6～180（77.2 ± 37.90）月，合并糖尿病50 例（28.41%），合并高血压126 例（71.59%），有吸烟史（连续及累计吸烟6 个月及以上者）63 例（35.80%），体质量指数（22.94 ± 2.71）kg/m2。原发病包括慢性肾小球肾炎55 例（31.3%）、糖尿病肾病33 例（18.8%）、高血压肾损害31 例（17.6%）、多囊肾16 例（9.1%）、梗阻性肾病3 例（1.7%）、病因不明38 例（21.5%）。患者均行心脏彩超（仪器型号 GE Vivid E9）检查，CVC 定义为心脏瓣膜或瓣环出现1 个或多个超过1 mm 的强回声团［5］。根据心脏超声检查结果是否出现CVC将患者分为CVC 组（n=84）和无CVC 组（n=92）。176例患者中CVC 84 例（47.73%），其中主动脉瓣钙化74 例（42.04%），二尖瓣钙化38 例（21.59%），56 例（31.82%）患者存在单个瓣膜钙化，28 例（15.90%）同时存在主动脉瓣钙化和二尖瓣钙化。本研究经医院伦理委员会批准（伦理号：KL901225），患者均签署知情同意书。

1.2 CVC 发生的相关实验室指标检测 患者于透析当日清晨空腹抽取静脉血8 mL，使用标准实验室技术测定血清学指标：血红蛋白、白蛋白、球蛋白、前白蛋白、尿素氮、肌酐、尿酸、总胆固醇、甘油三酯、碱性磷酸酶、铁蛋白、C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、血清钙、血清磷、全段甲状旁腺激素（iPTH）；采用电化学发光法检测甲状腺激素，包括游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）；采用酶联免疫法测定血清Klotho 蛋白（检测试剂盒购自武汉华美生物工程有限公司）。

1.3 统计学方法 采用SPSS21.0 统计软件。符合正态分布的计量资料采用±s表示，两组比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料采用M（P25，P75）表示，两组比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以［例（%）］表示，组间比较采用χ2检验。相关性分析采用Spearman 相关性分析方法。采用二分类Logistic回归分析MHD患者发生CVC的危险因素，根据MHD 患者发生CVC 独立危险因素构建预测模型，采用Hosmer-Lemeshow 检验模型拟合度。FT3及预测模型对CVC预测价值采用受试者工作特征（ROC）曲线评估，采用R 4.2.3 统计分析软件和“pROC”软件包进行De long 非参数法比较不同AUC差异。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CVC 组与无CVC 组基线资料比较 CVC 组年龄、透析龄、甘油三酯、血清磷、CRP水平高于无CVC组，前白蛋白、血清Klotho 蛋白、FT3 水平低于无CVC 组，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。两组FT4、TSH 及其他临床资料比较差异无统计学意义（P均＞0.05），见表1。

表1 两组临床基线资料比较

2.2 血清FT3 与瓣膜钙化数量及临床指标的相关性分析 FT3 在单瓣膜钙化患者中水平为［3.83（3.41，4.17）］pmol/L，双瓣膜钙化患者中为［3.75（3.23，3.98）］pmol/L，Spearman 相关性分析显示，FT3 与心脏瓣膜钙化数量呈负相关（r=-0.298，P＜0.05），FT4 及TSH 与瓣膜钙化数量无相关性（P均＞0.05）。将FT3 与临床指标包括年龄、透析龄、体质量指数、血红蛋白、白蛋白、球蛋白、前白蛋白、肌酐、尿酸、总胆固醇、甘油三酯、碱性磷酸酶、CRP、IL-6、血清钙、血清磷、iPTH、血清Klotho 蛋白行Spearman相关性分析，结果显示FT3 与Klotho 蛋白呈正相关（r=0.366，P＜0.05），与IL-6 呈负相关（r=-0.236，P＜0.05）。

2.3 MHD患者CVC的影响因素分析 将组间比较中P＜0.1的变量包括性别、年龄、透析龄、前白蛋白、甘油三酯、CRP、血清磷、血清Klotho 蛋白、FT3 纳入多因素Logistic 回归模型，分析显示年龄、甘油三酯升高、Klotho 蛋白降低及FT3 降低是CVC 发生的独立危险因素（P均＜0.05），见表2。

表2 维持行血液透析患者心脏瓣膜钙化的多因素分析

2.4 FT3 对CVC 的预测效能及CVC 预测模型建立 以FT3作为自变量，CVC是否发生作为因变量，绘制ROC 曲线，结果显示，FT3 的曲线下面积（AUC）为0.676（95%CI：0.597～0.755，P＜0.05），最佳截断值为4.205 pmol/L，约登指数、灵敏度、特异度分别为0.299、82.1%、47.8%。

以多因素Logistic 回归分析中P＜0.05 的变量为自变量，CVC 是否发生作为因变量，构建MHD 患者CVC的预测模型Logit（P）=7.965+0.047×年龄+0.4×甘油三酯-0.022×Klotho 蛋白-0.7×FT3。Hosmerlemeshow 检验χ2=7.851，P=0.448，说明模型拟合效果良好。ROC曲线分析显示，该模型预测MHD患者CVC 的AUC为0.823（95%CI：0.761～0.884，P＜0.05），最佳截断值为0.504，约登指数、灵敏度、特异度分别为0.57、79.8%、77.2%。见图1。预测模型的AUC显著高于FT3 单一指标，差异有统计学意义（P＜0.05）。

图1 血液透析患者FT3及预测模型在CVC中的ROC曲线

3 讨论

目前认为，CVC 是一个主动的、可调控的生物学过程，而非与年龄相关的退行性改变，其病理机制复杂，可能涉及血管钙化促进因子与抑制因子失衡、细胞成骨分化、钙磷代谢紊乱、细胞凋亡和线粒体自噬等［6］，MHD 患者CVC 发病早、进展快、平均生存时间短［7］，传统危险因素无法完全解释CVC 的发生发展，非传统因素，如血液透析、慢性肾脏病-矿物质骨代谢疾病（CKD-MBD）、炎症及氧化应激等可能在其中扮演重要角色。

既往报道发现，甲状腺激素与血管钙化有关，具有抑制血管钙化的作用［8-13］。既往研究多聚焦于血管内膜、中膜钙化，而对CVC 的相关性研究较少。动物试验方面，UREÑA-TORRES 等［7］发现生理浓度的三碘甲状腺素（T3）通过甲状腺激素核受体促进大鼠主动脉平滑肌细胞基质Gla 蛋白（MGP）基因的表达，从而预防血管钙化，而T3 下降可降低MGP 的mRNA 水平导致平滑肌组织钙含量增加；MIZUNO等［9］发现T3 显著上调小鼠脂肪细胞膜分泌形式Klotho 基因的表达，Klotho 蛋白是由脑、肾脏等器官合成分泌的跨膜蛋白，作为辅助因子与成纤维细胞生长因子23（FGF23）协同作用，参与血磷的调节，CKD-MBD 伴随FGF23-Klotho 轴异常是CKD 患者血管钙化的特有因素，Klotho蛋白缺乏可通过主动脉瓣炎症、成骨活化和瓣膜纤维化等参与瓣膜钙化［10-11］。临床研究中多以冠状动脉钙化为主要观察指标，MEUWESE等［12］观察97例终末期肾脏疾病的患者发现，FT3、FT4 均与冠状动脉钙化评分呈负相关，FT3与dp-ucMGP 和可溶性Klotho浓度呈正相关；另一项针对84 例腹膜透析患者的研究发现，FT3 水平较低的患者冠状动脉钙化评分更高，并且这种关联独立于蛋白质能量消耗［13］。与上述观察一致，我们发现，MHD 患者中，CVC 作为全身血管钙化的一部分，与FT3 密切相关，FT3 下降是CVC 发生的独立危险因素，而FT3与Klotho蛋白呈正相关则进一步提示FT3可能通过影响Klotho 蛋白的合成参与心脏瓣膜钙化。

甲状腺激素可通过多种机制参与MHD 患者心脏瓣膜钙化。本研究中年龄、高甘油三酯均为MHD患者CVC 的独立危险因素，提示MHD 患者出现CVC 是多因素共同作用的结果，笔者建立的预测模型对透析患者CVC发生的预测价值明显高于FT3单一指标，有一定临床应用价值。

MHD 患者中炎症、营养不良及其他非甲状腺疾病均可影响T3 水平，近期RHEE 等［14］发现MHD 患者中TSH 水平越高，冠脉钙化越严重。本研究中暂未观察到其他甲状腺激素如TSH/FT4 与CVC 的相关性。本研究为单中心回顾性研究，样本量偏小，甲状腺功能缺乏动态追踪，难以确定FT3、CVC 的因果关系，需大样本及前瞻性研究进一步评估验证。

综上所述，维持性血液透析患者FT3 与心脏瓣膜钙化密切相关，年龄、甘油三酯升高、Klotho 蛋白降低及FT3 降低是CVC 发生的独立危险因素，基于危险因素建立的预测模型对透析患者心脏瓣膜钙化发生有较好的预测价值，临床应重视透析患者甲状腺功能检测及CVC的早期评估。