基于骨髓淋巴细胞比例构建预测免疫性血小板减少症预后的Nomogram模型

蔡云峰

免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，ITP）临床表现以外周血中血小板减少，皮肤黏膜或内脏出血为主，其发病率占出血性疾病的30%左右[1,2]。ITP 患者的机体免疫功能降低，可推动疾病的发展，并影响预后[3]。目前，临床常见治疗手段治疗效果均较差，患者极易出现复发[4,5]。有研究认为，淋巴细胞功能紊乱是导致ITP 慢性转归的重要机制，但并未有研究明确指出骨髓涂片中淋巴细胞指标与ITP 有相关性[6]。除此之外，Nomogram 模型能够通过整合不同预后相关变量，生成临床事件的单个数值概率，可协助临床决策以推动个性化医疗[7]。本次研究旨在基于骨髓淋巴细胞比例构建预测ITP患者预后的Nomogram 模型，以期提高临床治愈率，并改善预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1 月至2023年1 月收治于浙江省医疗健康集团衢州医院的200 例ITP患者作为研究对象。纳入标准包括：①符合ITP 的诊断标准[8]；②符合至少两次以上化验血小板计数（blood platelet，PLT）减少（PLT＜100×109/L）；③血细胞形态正常；④脾脏大小正常；⑤患者及家属知情同意，并签署知情同意书。排除标准：①出现合并感染；②有心脑血管疾病史；③有免疫缺陷；④贫血；⑤有先天性易栓症家族史。本次研究经本院伦理委员会批准。

1.2 方法 患者给予泼尼松治疗，开始剂量1 mg·kg-1·d-1，顿服，病情严重者静脉给予等效剂量的地塞米松、甲泼尼龙等对症治疗，PLT 恢复正常水平后改为同等剂量的泼尼松，1 周后复查PLT，若水平正常，则在激素起始剂量基础上减量1/3，维持2～3 周，之后在现剂量基础上减量1/4 并维持2～3 周，之后减量1/5 维持2～3 周，然后再减量1/6 维持2～3 周，最后每3～4 周减量1/8 至停药，激素治疗约6 个月。所有患者均经门诊复诊随访，每周随访1～2 次，随访半年。

1.3 预后评估 治愈：PLT＞100×109/L，维持3 个月以上；显效：PLT 升高至50×109/L，或在原水平基础上上升30×109/L，基本无出血症状，维持2 个月以上；好转：PLT 升高，出血症状改善，持续2 周以上；无效：PLT以及出血症状无改善，甚至恶化。本次研究将治愈、显效和好转患者设为预后较好，纳入对照组；将无效患者设为预后差，纳入观察组，记录两组患者的基线资料，分析影响预后的危险因素，并据此建立Nomogram模型；采用校准曲线以及内部数据验证模型临床效能。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件对实验数据进行处理和统计分析。计量资料用均数±标准差（）表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料用率（%）表示，采用χ2检验；采用Medcal软件进行ROC分析获取最佳截断值；采用logistic回归模型模型分析影响患者预后的因素。采用R软件进行Nomogram 模型构建、内部验证。设P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 200 例ITP 患者中预后较好有118 例，纳入对照组；预后差有82 例，纳入观察组。观察组和对照组临床资料比较见表1。

表1 两组临床资料比较

由表1可见，与对照组比较，观察组抗核抗体阳性率更高、年龄更大、出血评分＞2 分者较多，病程较长，PLT 较高，骨髓淋巴细胞比例较低（χ2=77.74，t分别=5.49、40.69、2.44、3.69、-6.48，P均＜0.05）。两组性别、高血压、糖尿病、感染、血小板相关抗体、白细胞计数、巨核细胞数的比较，差异均无统计学意义（t分别=0.04、-0.69、-0.76，χ2分别=0.01、0.34、0.21、0.01，P均＞0.05）。

2.2 影响ITP 患者预后的相关变量ROC 曲线分析见表2和封二图1

图1 影响ITP患者预后的相关变量ROC曲线图

表2 影响ITP患者预后的相关变量ROC曲线分析结果

由表2 和封二图1 可见，年龄、病程、PLT、骨髓淋巴细胞比例的AUC 分别为0.73、0.59、0.64、0.71，最佳截断值为39 岁、25 个月、29.04×109/L、17.50%。

2.3 影响ITP患者预后的危险因素logistic回归分析见表3

表3 影响ITP患者预后的危险因素logistic回归分析

由表3可见，年龄（＞39 岁）、抗核抗体（阳性）、病程（＞25 个月）、PLT（＞29.00×109/L）、出血评分（＞2 分）、骨髓淋巴细胞比例（≤17.50%）是影响ITP患者预后的危险因素（OR分别=1.98、2.11、1.69、1.77、1.89、2.38，P均＜0.05）。

2.4 构建预测ITP 患者预后的Nomogram 模型 将年龄、抗核抗体、病程、PLT、出血评分、骨髓淋巴细胞比例为构建Nomogram 模型的预测因子，见图1。

图1 预测ITP患者预后的Nomogram模型

2.5 Nomogram模型的校正曲线见图2

图2 Nomogram模型校准曲线

由图2可见，Nomogram 模型预测患者预后的风险C-index 为0.74（95%CI0.65～0.83），观测值与预测值之间保持较好一致性。

2.6 Nomgram模型决策曲线分析见封二图2

图2 影响ITP患者预后的Nomogram 模型决策曲线分析图

由封二图2可见，Nomogram 模型的风险阈值＞0.12，Nomogram 模型提供的临床净收益均高于年龄、病程、PLT、出血评分、骨髓淋巴细胞比例、抗核抗体。

3 讨论

ITP 是一种由于机体免疫系统功能紊乱引起的罕见性疾病，是以自身抗体介导的血小板破坏增加为主要特点，而临床上以皮肤黏膜出血为主要表现[9，10]。该病患者具有出血高的风险，会严重影响患者的生活质量，且长期用药治疗会使机体产生一定的耐药性，导致疾病迁延且难以治愈[11]。研究调查显示，ITP 的发病率随着年龄的升高有增高的趋势[12，13]，尤其是老年患者，严重者甚至可发生内脏出血、颅内出血，且随着人口老龄化和预期寿命的延长，老年ITP的治疗将更加棘手。因此，尽早判断可能影响疾病预后的因素，对提升治愈率，改善患者生存质量十分重要[14]。此外，Nomogram 模型常作为临床工具用于肿瘤的生存预测，截至目前还没有针对ITP患者预后构建过Nomogram 模型。因此，本次研究以骨髓淋巴细胞比例的角度分析其对预后的影响，并建立一个可以预测ITP患者预后的模型。

本次研究结果显示，与对照组相比，观察组年龄较大、抗核抗体阳性者、出血评分＞2 分者较多，病程较长，PLT 较高，骨髓淋巴细胞比例较低，提示以上指标可能与ITP有一定的相关性。有研究也发现PLT参数与ITP的严重程度具有相关性[15]，认为血液中抗PLT 自身抗体和PLT 膜糖蛋白结合，破坏PLT并导致其水平下降是ITP患者的发病原因，因此在患者诊疗的过程中需要密切关注PLT参数变化。

本次研究logistic回归分析结果显示，年龄（＞39 岁）、抗核抗体（阳性）、病程（＞25 个月）、PLT（＞29.04×109/L）、出血评分（＞2 分）、骨髓淋巴细胞比例（≤17.50%）是影响ITP 患者预后的危险因素。近年来越来越多的人认识到ITP 与其他自身免疫疾病，尤其是红斑狼疮之间有着一定的联系，所以认为自身抗体的产生可能就是由于机体出现了疾病[16]。抗核抗体检测被认为是自身免疫性疾病的最佳实验室筛查。临床还发现ITP患者出血评分低的患者预后较好，及时对ITP患者进行出血评分评估，对预后较好[17]。与本次研究具有一定一致性。在ITP 患者长期的疾病发展中，不仅会使免疫系统出现异常，PLT 也会加重损伤，因此对新发IPT 患者尽早干预，避免其发展为进展性疾病，有极其重要的作用[18，19]。本次研究创新性地提出骨髓淋巴细胞比例在ITP 患者预后中的应用价值，为此进一步构建了预测模型，内部验证结果显示，Nomogram 模型预测ITP 患者预后的风险C-index 为0.74（95%CI0.65～0.83）。观测值与预测值之间保持较好一致性，Nomogram 模型的风险阈值＞0.12，Nomogram 模型提供临床净收益；此外，Nomogram 模型临床净收益均高于年龄、抗核抗体、病程、PLT、出血评分、骨髓淋巴细胞比例。这说明构建的模型具有较好的预测价值。临床中骨髓细胞学在ITP的鉴别诊断中有一定作用，本次研究也拓展了其在ITP 中的应用价值。但骨髓中相关免疫标志物的研究可能还需进一步分析，揭示淋巴细胞比例变化的深层意义，有利于疾病预后标记；且本次研究纳入的样本均来自医院病例可能存在一定地域局限性，因而该Nomogram预测模型推广可能还需要进一步验证。

综上所述，骨髓淋巴细胞比例可以预测ITP 患者预后，年龄（＞39 岁）、抗核抗体（阳性）、病程（＞25 个月）、PLT（＞29.04×109/L）、出血评分（＞2 分）、骨髓淋巴细胞比例（≤17.5%）是影响ITP 患者预后的危险因素，且基于变量构建的Nomogram 模型对ITP患者预后有较好的预测。