血清sCD163、PCT 联合HMGB1 在卒中相关性肺炎诊断和预后预测中的应用价值

谷宏宏，焦建华，马瑞雪，曹秀丽，李有香，李建军

卒中相关性肺炎（stroke-associated pneumonia，SAP）指脑卒中患者急性期及后遗症期并发的肺部感染［1］。SAP的诊断比较困难，患者昏迷、反应性低下、不会咳痰、床旁胸部X线检查不易发现病灶等原因使临床肺部感染评分（Clinical Pulmonary Infection Score，CPIS）系统对该病并不敏感［2］。因此，临床上急需寻找高效的生物标志物用于诊断SAP，且早期诊断对SAP患者的预后至关重要。

可溶性清道夫受体163（soluble cluster differentiation 163，sCD163）属于清道夫受体超家族B类的跨膜糖蛋白，可在单核巨噬细胞膜上特异性表达［3］。炎症反应发生时，sCD163表达上调，并启动抗炎因子的瀑布分泌效应［4］。血清降钙素原（procalctionin，PCT）常作为新型指标来提高肺部感染的诊断率，其灵敏度高于传统的白细胞计数、C反应蛋白。但是单一使用PCT诊断肺部感染的效果并不理想［5-6］。高迁移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HMGB1）是一种广泛存在于真核细胞中的结合蛋白［7］，临床上常将其作为一种炎症标志物，在肺炎、脓毒症、急性心肌梗死等多种因素造成的炎症性疾病中广泛应用［8-9］。国内外尚未见关于sCD163、PCT、HMGB1三者联合在SAP的诊断和预后评估中应用的相关报道。本研究旨在分析血清sCD163、PCT联合HMGB1在SAP诊断及预后预测中的应用价值，以期为SAP患者的早期诊断和预防提供新的思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2018年7月至2020年12月在张家口市第一医院住院治疗的SAP患者78例为SAP组，未发生肺炎的急性脑卒中患者78例为非SAP组。纳入标准：（1）SAP组患者均符合《卒中相关性肺炎诊治中国专家共识》［10］中SAP的诊断标准，非SAP组患者均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［11］中脑卒中的诊断标准；（2）急性脑卒中发病24 h内入院；（3）患者或家属对本研究知情同意并签署同意书。排除标准：（1）脑卒中发病前曾患肺炎以及炎症性疾病者；（2）入院后脑死亡或心搏骤停者；（3）伴有其他组织严重感染者。本研究通过张家口市第一医院医学伦理委员会批准（批号：2018051921）。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料收集 收集患者的年龄、性别、脑卒中类型（脑梗死、脑出血）、高血压史、糖尿病史、冠心病史、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）史及入院时美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）评分、格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）评分、CPIS、白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、丙氨酸氨基转移酶、血肌酐。

1.2.2 血清sCD163、PCT、HMGB1检测 所有患者入院后第2天清晨抽取空腹静脉血5 ml，3 500 r/min离心10 min（离心半径为12 cm），取上层血清于1.5 ml EP管中，置于-80 ℃冰箱中待检。采用ELISA检测血清sCD163、HMGB1，采用罗氏e602电化学发光分析仪检测血清PCT。

1.3 预后评估 采用入院28 d后的肺炎严重指数（Pneumonia Severity Index，PSI）评估SAP组患者预后，并将其分为预后良好亚组（PSI评分Ⅰ级，18例）和预后不良亚组（PSI评分Ⅱ～Ⅴ级，60例）［12］。

1.4 统计学方法 采用SPSS 25.0统计学软件进行数据处理。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；计量资料符合正态分布以（±s）表示，两组间比较采用成组t检验；采用多因素Logistic回归分析探讨急性脑卒中患者发生SAP及SAP患者预后不良的影响因素；采用ROC曲线分析sCD163、PCT、HMGB1及三者联合对SAP的诊断价值及对SAP患者预后不良的预测价值，AUC比较采用Z检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 非SAP组与SAP组一般资料及sCD163、PCT、HMGB1比较 非SAP组与SAP组年龄、性别、脑卒中类型、有高血压史者占比、有糖尿病史者占比、有冠心病史者占比、GCS评分、血红蛋白、血小板计数、丙氨酸氨基转移酶、血肌酐比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；SAP组有COPD史者占比、NIHSS评分、CPIS、白细胞计数、sCD163、PCT、HMGB1高于非SAP组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 非SAP组与SAP组一般资料及sCD163、PCT、HMGB1比较Table 1 Comparison of general data and sCD163，PCT，HMGB1 between the non-SAP group and the SAP group

2.2 急性脑卒中患者发生SAP影响因素的多因素Logistic回归分析 以急性脑卒中患者是否发生SAP为因变量（赋值：否=0，是=1），以表1中差异有统计学意义的项目〔COPD史（赋值：无=0，有=1）、NIHSS评分（实测值）、CPIS（实测值）、白细胞计数（实测值）、sCD163（实测值）、PCT（实测值）、HMGB1（实测值）〕为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，sCD163、PCT、HMGB1是急性脑卒中患者发生SAP的独立影响因素（P＜0.05），见表2。

表2 急性脑卒中患者发生SAP影响因素的多因素Logistic回归分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors for SAP in patients with acute stroke

2.3 sCD163、PCT、HMGB1及三者联合对SAP的诊断价值 ROC曲线分析结果显示，sCD163、PCT、HMGB1及三者联合诊断SAP的AUC分别为0.856、0.888、0.929、0.986。三者联合诊断SAP的AUC分别大于sCD163、PCT、HMGB1单独诊断SAP的AUC，差异有统计学意义（Z三者联合-sCD163=4.569，P＜0.001；Z三者联合-PCT=4.122，P＜0.001；Z三者联合-HMGB1=2.850，P=0.004），见表3、图1。

图1 sCD163、PCT、HMGB1及三者联合诊断SAP的ROC曲线Figure 1 ROC curve of sCD163，PCT，HMGB1 and their combination in the diagnosis of SAP

表3 sCD163、PCT、HMGB1及三者联合对SAP的诊断价值Table 3 Diagnostic value of sCD163，PCT，HMGB1 and their combination for SAP

2.4 预后不良亚组与预后良好亚组一般资料及sCD163、PCT、HMGB1比较 预后不良亚组与预后良好亚组年龄、性别、脑卒中类型、有高血压史者占比、有糖尿病史者占比、有冠心病史者占比、有COPD史者占比、GCS评分、血红蛋白、血小板计数、丙氨酸氨基转移酶、血肌酐比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；预后不良亚组NIHSS评分、CPIS、白细胞计数、sCD163、PCT、HMGB1高于预后良好亚组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

2.5 SAP患者预后影响因素的多因素Logistic回归分析 以SAP患者预后为因变量（赋值：预后良好=0，预后不良=1），以表3中差异有统计学意义的项目（NIHSS评分、CPIS、白细胞计数、sCD163、PCT、HMGB1）为自变量（均为实测值），进行多因素Logistic回归分析，结果显示，NIHSS评分、CPIS、sCD163、PCT、HMGB1是SAP患者预后的独立影响因素（P＜0.05），见表5。

表5 SAP患者预后影响因素的多因素Logistic回归分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors for prognosis in SAP patients

2.6 sCD163、PCT、HMGB1及三者联合对SAP患者预后不良的预测价值 ROC曲线分析结果显示，sCD163、PCT、HMGB1及三者联合预测SAP患者预后不良的AUC分别为0.779、0.841、0.677、0.892。三者联合预测SAP患者预后不良的AUC分别大于sCD163、PCT、HMGB1单独预测SAP患者预后不良的AUC，差异有统计学意义（Z三者联合-sCD163=2.003，P=0.043；Z三者联合-PCT=2.005，P=0.045；Z三者联合-HMGB1=2.273，P=0.023），见表6、图2。

图2 sCD163、PCT、HMGB1及三者联合预测SAP患者预后不良的ROC曲线Figure 2 ROC curve of sCD163，PCT，HMGB1 and their combination in predicting the poor prognosis of SAP patients

表6 sCD163、PCT、HMGB1及三者联合对SAP患者预后不良的预测价值Table 6 Predictive value of sCD163，PCT，HMGB1 and their combination for the poor prognosis of SAP patients

3 讨论

SAP是导致脑卒中患者病情恶化、预后不良及死亡的重要原因［13］。SAP发生的病理生理学机制较复杂，由于脑卒中直接或继发性引起的颅内压增高可影响中枢功能，引起意识障碍、吞咽困难、咳嗽反射消失、肺通气功能下降，甚至导致肺瘀血、肺水肿及呼吸衰竭，在此基础上胃内容物反流及咽部分泌物误吸极易导致肺炎［14-15］。因此，早期诊断并适当干预SAP对脑卒中患者预后改善具有重要意义。

相关文献报道，SAP与年龄、COPD史、NIHSS评分、脑卒中类型、血糖等多种因素有关［16］。此外，SAP的发生还与中枢神经损伤引起的免疫缺陷有关，因为SAP对患者免疫系统有一定抑制作用［17］。sCD163为诊断细菌感染的有效指标，研究报道，肝硬化相关脓毒症患者sCD163水平会随着时间的推移而逐渐升高［18-19］。BACH等［20］研究发现，sCD163是代谢综合征和相关疾病中低度炎症的生物标志物，全身性低级别内毒素血症患者血浆sCD163水平升高。本研究结果显示，sCD163是急性脑卒中患者发生SAP及SAP患者预后的独立影响因素；ROC曲线分析结果显示，sCD163诊断SAP的AUC为0.856，预测SAP患者预后不良的AUC为0.779，提示sCD163与SAP的发生及预后有关，可作为SAP诊断及预后评估的血清标志物。

PCT为降钙素的前体蛋白，在健康者体内其水平极低，当机体发生严重细菌、真菌感染时，其水平迅速升高，临床上常用来诊断细菌感染性疾病［21-22］。赵璐等［23］研究发现，血清PCT水平升高与SAP有关，对SAP有一定预测价值。已有报道显示，血清PCT水平对SAP有一定辅助诊断价值，机体发生SAP后炎症因子会出现不同程度上升，随后，炎症因子会随着免疫功能的下降而下降［24］。可见血清PCT水平并不稳定，单一PCT不足以灵敏地反映机体的真实感染情况。本研究结果显示，PCT是急性脑卒中患者发生SAP及SAP患者预后的独立影响因素，ROC曲线分析结果显示，诊断SAP的AUC为0.888，预测SAP患者预后不良的AUC为0.841。

HMGB1是一种高度保守的核蛋白，其存在于所有类型细胞中，是一种多功能蛋白质，可从单核巨噬细胞或受损、坏死的细胞中释放，在炎症、自身免疫反应、细胞增殖与细胞死亡中发挥着重要作用［25-27］。研究发现，SAP患者血清HMGB1水平升高，当机体发生SAP后，HMGB1从受损的细胞中释放增多，并通过调控相关信号通路而介导炎症反应［28］。本研究结果显示，HMGB1是急性脑卒中患者发生SAP及SAP患者预后的独立影响因素；ROC曲线分析结果显示，HMGB1诊断SAP的AUC为0.929，预测SAP患者预后不良的AUC为0.677。为了提高诊断的准确性，本研究将sCD163、PCT、HMGB1三者联合用于诊断SAP及评估SAP患者的预后，结果显示，三者联合诊断SAP的AUC为0.986，三者联合预测SAP患者预后不良的AUC为0.892，诊断及预测价值均较高。

综上所述，sCD163、PCT、HMGB1是急性脑卒中患者发生SAP及SAP患者预后不良的独立影响因素，且三者联合诊断SAP及预测SAP患者预后不良价值较高。由于本研究样本来源于单一机构，样本量较小，后期将选取不同医院的患者、增加样本量，进行更深层的探究。

作者贡献：谷宏宏、焦建华进行文章的构思与设计，论文的修订；焦建华、马瑞雪进行研究的实施与可行性分析；曹秀丽、李有香进行资料收集、整理；谷宏宏、李建军进行论文撰写；李有香、李建军进行统计学处理；焦建华负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。