右美托咪定用于减少耳鼻喉手术全身麻醉苏醒期躁动的研究进展

宋祝萱,王 硕,刘 洋,冯 微,郑 艳*,朱志华*

(吉林大学中日联谊医院 1.麻醉科;2.耳鼻咽喉头颈外科,吉林 长春130033)

苏醒期躁动(Emergence agitation,EA),临床表现为全身麻醉早期恢复期间的躁动、定向障碍、兴奋、无目的运动、伤心过度、剧烈捶打和语无伦次,最常发生在苏醒的前10 min,仅持续很短的时间(1～15 min)[1]。EA是一种短暂的、自限性的、非波动的精神运动兴奋状态,紧随全身麻醉后恢复完全意识前的苏醒期[2]。躁动的患者可能会拔除气管内导管、氧气面罩、导管或伤口填塞物,导致缺氧、出血和误吸,这对病变和手术操作与上呼吸道密切相关的耳鼻喉手术来说是危险的。对于EA,预防优于治疗,如果能识别高危患者并应用预防措施,将有助于减少其不良后果[3]。既往的研究显示,右美托咪定可能是预防EA的最佳选择[4-6]。然而不同剂量和不同时间使用右美托咪定会产生不同的效果,麻醉医生期望找到更优的给药方案,但目前的研究没有提供可用于得出最终结论的证据。因此,本文综述右美托咪定用于减少耳鼻喉手术EA研究的进展。

1 右美托咪定

1.1 药理学特性

右美托咪定是一个强效、高度选择性的α2-肾上腺素受体激动剂,具有镇静、止痛、抗焦虑、抗交感神经和阿片样物质节省的特性[7]。右美托咪定的镇静特性类似于自然睡眠,称为“唤醒镇静”或“合作镇静”,用右美托咪定(单次剂量为1 μg·kg-1后,0.2或0.6 μg·kg-1·h-1维持)镇静的健康志愿者很容易被唤醒,但不呼唤时,他们又回到镇静状态。右美托咪定具有减少全身麻醉期间咳嗽、疼痛、术后恶心呕吐、寒战、应激反应、谵妄,预防术后咽喉痛,保护多种器官功能,提高患者恢复质量等潜在益处,应用广泛。

1.2 预防EA机制

中枢神经系统不同部分的不均匀恢复被认为是EA的主要机制。在未完全苏醒时,气管导管的存在是EA最大的危险因素,使发生鼻手术EA的风险增加了约5倍[8]。而右美托咪定可以使患者更加耐受气管导管,促进平稳的拔管过程,减少EA的发生率及严重程度。右美托咪定还能使围术期皮质醇、促肾上腺皮质激素、去甲肾上腺素、白细胞介素-6 和C反应蛋白水平更低,减弱患者应激反应[9-10]。KIM等[11]认为右美托咪定似乎是通过降低儿茶酚胺水平而不是通过抗炎作用来影响EA。

1.3 预防EA效果

FANG等[4]的Meta分析显示,与咪达唑仑、氯胺酮、芬太尼和异丙酚比较,右美托咪定可能是预防儿童EA的最佳选择,这与其他几项Meta分析[5-6,12]结论一致。PENG等[13]的Meta分析则认为儿童术前应用右美托咪定与咪达唑仑或氯胺酮预防EA效果相当。CHO等[14]的Meta分析评估了儿童围手术期右美托咪定辅助扁桃体切除术的效果,结果显示右美托咪定组的EA和低氧血症的发生率和严重程度显著低于对照组。另外,2021年一项Meta分析认为鼻内给药途径同样可降低儿童EA的发生率[15]。对于成年人,SIN等[16]和ZHANG等[17]的Meta分析以及KANG等[18]的回顾性队列研究均认为右美托咪定与EA的发生率显著降低相关。总的来说,右美托咪定用于预防儿童和成年人EA效果良好。

2 耳鼻喉手术

2.1 耳鼻喉手术EA机制

耳鼻喉手术是儿童EA的独立危险因素[19],一项涉及1134名儿科患者的观察性研究中,46.82%术后谵妄患儿做过耳鼻喉科手术[20]。而在接受鼻手术全身麻醉的成年患者中,EA是一种常见现象,发生率约为22.2%[8]。

耳鼻喉手术的快速性操作和麻醉后快速苏醒被认为是EA高发生率的潜在机制[21]。麻醉苏醒期的窒息感是耳鼻喉手术EA高发的一个原因,但KIM等[8]的回顾性研究发现鼻手术后鼻腔填塞没有造成更高的EA风险,这可能因为鼻塞是这些患者的主要症状,他们耐受这种呼吸困难。

2.2 耳鼻喉手术EA危险性

躁动的患者可能会拔除气管内导管、氧气面罩、导管或伤口填塞物,导致缺氧、出血和误吸,这对行耳鼻喉手术患者来说是危险的。耳鼻喉手术的病变和手术操作与上呼吸道密切相关,术后出血水肿可能引起上呼吸道梗阻,而患者可能本来就是困难气道,为再次插管带来困难[22]。耳手术后眩晕、呕吐常见,鼻手术后鼻腔血性分泌物积聚,这些不适增加了误吸的风险。另外,DIN-LOVINESCU等[23]回顾了耳鼻喉手术中的负压性肺水肿,结果显示鼻中隔成形术、鼻成形术和鼻窦手术占成人耳鼻喉科手术中负压性肺水肿病例的大多数,年轻、健康的患者最常见,男性略占优势。负压性肺水肿的发生可能与耳鼻喉手术后苏醒期躁动造成的不恰当拔管和喉痉挛相关。

耳鼻喉手术患者儿童较多,如腺样体、扁桃体切除术,人工耳蜗植入术,气管异物去除术等。儿童不耐受缺氧,急性躁动造成的缺氧和误吸对儿童来讲可能是危及生命的事件。儿童术后还可能出现远期行为并发症,表现为患儿的睡眠障碍、尿床、发脾气、寻求关注和害怕独处等等,EA是儿童术后出现行为并发症的危险因素。

EA对于行耳鼻喉手术的患者来说,是常见且危险的,应当采取措施降低耳鼻喉手术EA的发生率或减轻其严重程度。

3 右美托咪定用于耳鼻喉手术EA

3.1 给药方式

目前针对耳鼻喉手术的右美托咪定给药方式多选择静脉给药,鼻内、口腔等给药方式也有涉及。右美托咪定能通过鼻内和口腔黏膜被很好地吸收,这对不合作的儿童或老年患者来说可能是有益的一个特征。

静脉给药有三种给药方案,即单次负荷剂量输注方案、持续维持泵注方案、单次负荷剂量后持续维持泵注方案。负荷剂量快速输注可能与更大的心动过缓风险相关[7],省略负荷剂量同样观察到了良好的预防EA效果。

鼻内给予右美托咪定被用于减少扁桃体和(或)腺样体切除术后EA,El-HAMID等[24]在全身麻醉诱导后鼻腔给予1 μg·kg-1右美托咪定降低了EA发生率。据报道[25],在鼻内给药1 μg·kg-1的20 min内,其镇静效果较低,将剂量加倍至2 μg·kg-1时,可在10 min内达到平均血药血浆浓度,并达到几乎两倍的峰值浓度。两种剂量的血浆浓度峰值均在鼻内给药后47 min内达到,总生物利用度为84%。儿童七氟醚鼻内右美托咪定麻醉可降低苏醒期躁动的发生率,在父母分离时提供更满意的镇静,降低恶心呕吐的发生率,降低喉痉挛的发生率。此外,2 μg·kg-1剂量的右美托咪定可能是临床应用的最佳剂量[15]。

经口腔黏膜途径同样被用于接受扁桃体切除术的儿童,一项研究[26]在麻醉诱导前30 min经口腔黏膜颊面给予患儿0.5 μg·kg-1或1 μg·kg-1右美托咪定,两种剂量均降低了EA发生率,不延迟麻醉恢复,且未检测到不良事件。由于吞咽,口腔给药的剂量调整是复杂的,在这项研究中,与0.5 μg·kg-1相比,1 μg·kg-1表现出较低的术中心率和血压。

3.2 给药剂量

对于儿童持续时间约40 min的扁桃体切除术或腺样体切除术,SHI等[27]、KIM等[28]和BEDIRLI等[29]选择了手术前单次负荷剂量0.5 μg·kg-1,LI等[30]选择了持续输注0.2 μg·kg-1·h-1,这些方案都降低了EA的发生率。KIM等[28]认为对接受地氟醚麻醉下扁桃体切除术或腺样体切除术的儿童,0.25 μg·kg-1的右美托咪定预防了50%的EA,0.38 μg·kg-1预防了95%的EA。HAUBER等[31]将400名接受扁桃体切除术(伴或不伴腺样体切除术)、鼓膜切开术(伴或不伴)和(或)鼓膜置管术的患儿随机分为两组,右美托咪定组手术结束前约5 min接受快速静脉推注0.5 μg·kg-1的负荷剂量,降低了患儿EA的发生率。

成年患者行鼻部手术应用右美托咪定多经静脉途径给药,对于平均持续时间约6 min的鼻骨骨折闭合复位术,KIM等[32]选择了术前10 min 1 μg·kg-1右美托咪定的单次负荷剂量;持续时间约50～90 min 鼻部手术,KIM[33]和POLAT[34]团队均选择0.4 μg·kg-1·h-1的持续泵注,GARG等[35]则选择了诱导后单次负荷剂量1.0 μg·kg-1后持续泵注右美托咪定0.4 μg·kg-1·h-1至拔管,这些方案均减少了鼻部手术苏醒期躁动的发生率或使躁动评分产生差异。KIM等[36]使用1.0 μg·kg-1负荷剂量及0.3至0.6 μg·kg-1·h-1维持剂量的右美托咪定,结果显示右美托咪定组喉显微手术患者苏醒期躁动的发生率与瑞芬太尼组相当。

3.3 给药时机

使用右美托咪定预防EA的最佳时机尚不明确,很少有研究比较相同剂量不同时机给药的效果差异。单次负荷剂量给药的时机可以是诱导前、诱导时、诱导后或手术结束前,应用灵活,简单易行,总剂量较小。但应注意,静脉应用时右美托咪定的半衰期大约2.1～3.1 h[37],过早的给药可能效果欠佳,过晚的给药可能会延长拔管时间。耳鼻喉手术时间通常较短,仅负荷剂量或仅维持剂量均效果良好,灵活的选择给药时机将帮助我们更好的预防EA同时缩短麻醉后监护病房(PACU)停留时间。

3.4 不良反应

一项Meta分析[38]讨论了行鼻部手术时应用右美托咪定的不良反应,结果显示右美托咪定全身给药没有恶心、呕吐和呼吸抑制等副作用,然而有术中心动过缓的可能性。几乎所有随机对照试验类文献均报告了右美托咪定干预使血压和心率相对于对照组降低,但由于不需要使用血管活性药物通常未被视为不良反应。适当的低血压可能减少术中出血,MUNHALL等[39]证明接受中耳手术的成年患者使用右美托咪定进行控制性降压可减少出血有效改善手术视野。KIM等[40]的Meta分析显示与安慰剂、可乐定、β-受体阻滞剂、阿片类药物和硝酸甘油相比,右美托咪定最大程度上减少术中出血且不良反应少。回顾性研究[41]认为单独使用鼻内右美托咪定镇静进行无创检查时,儿童心动过缓的总发生率为2.3%,男孩患心动过缓的风险较女孩高1.48倍,然而,出现心动过缓的儿童的血压在正常范围内,且简单的唤醒可以有效地控制鼻内右美托咪定镇静引起的心动过缓。但应注意,停止治疗后低血压和心动过缓的风险持续存在[42]。

大多数与右美托咪定相关的不良事件发生在负荷输注期间或之后不久。负荷输注通常会导致高血压、低血压或心动过缓,这与负荷剂量和输注速率密切相关,这些不良事件的发生可通过缓慢推注负荷或省略推注负荷来预防[7]。DEMIRI等[42]观察到,右美托咪定的单次剂量小于0.5 μg·kg-1或者持续泵注给药时,术中低血压和术后心动过缓并未出现。

右美托咪定预防耳鼻喉头科手术全身麻醉后EA的效果良好。阿片类药物、咪达唑仑、丙泊酚、氯胺酮等药物也被用于预防EA,但右美托咪定有其独特优势。FANG等[4]的Meta分析显示,与咪达唑仑、氯胺酮、芬太尼和丙泊酚比较,右美托咪定可能是预防儿童EA的最佳选择。GRAPE等[43]的Meta分析显示与瑞芬太尼相比,全身麻醉期间的术中右美托咪定改善了术后第一个24 h的疼痛结果,低血压、寒战以及术后恶心和呕吐的发生率低,术后吗啡和抢救镇痛的使用较少,两组间心动过缓的发生率相似。与芬太尼相比,右美托咪定抑制腹腔镜手术气腹升压反应,血流动力学稳定性和镇痛质量更优[44]。与咪达唑仑相比,应用右美托咪定时拔管时间明显缩短,拔管后视觉模拟疼痛评分较低,拔管前后的血流动力学更加平稳[45]。与丙泊酚相比,右美托咪定对呼吸抑制小,发生低氧血症风险低。而氯胺酮会产生一些不良反应,如颅内压升高、癫痫发作以及幻觉,随着新的挥发性和静脉麻醉药的出现和发展,氯胺酮的使用明显减少[46]。

值得注意的是,没有标准化的临床研究实践指南用于客观评价躁动程度,对EA的研究在使用测量工具方面具有诊断异质性,使研究间的比较变得困难[2]。大多数报告使用Riker镇静-躁动量表或Richmond躁动镇静量表来诊断EA。Aono 4分量表、小儿麻醉谵妄(PAED) 量表也被使用。目前需要开发一种类似于脑电双频指数的客观评估躁动程度的工具,以减少诊断异质性造成的EA发生率差异[3]。

使用右美托咪定预防苏醒期躁动具有局限性,包括可能增加拔管时间,延长PACU停留时间,发生心动过缓和低血压。但总的来说右美托咪定减少了患者不良结果的发生率,而不会显著延长恢复过程[16]。右美托咪定与接受腺样体扁桃体切除术的儿童的整体围手术期阿片类药物的节约和PACU停留时间的减少相关[47]。这可能是由于右美托咪定的不良反应被其对苏醒期躁动、恶心呕吐、疼痛等积极作用所中和,而对PACU停留时间无净影响。

4 总结

总之,围术期应用右美托咪定减少了耳鼻喉手术全身麻醉后苏醒期躁动的发生率。多种右美托咪定给药方案显示出良好的效果,客观评价躁动程度的标准化临床研究实践指南和进一步的高质量研究将帮助医生确定不同人群获得最大益处和最小危害的给药方案。