《2023年国际多学科专家共识： 代谢相关脂肪性肝病和心血管疾病风险》摘译

周晓东， 田娜， 郑明华，2，3

1 温州医科大学附属第一医院 a. 心脏中心， 心血管内科， b. 感染内科， 浙江 温州 325000； 2 温州医科大学肝病研究所， 浙江 温州 325000； 3 浙江省慢性肝病重症化精准诊治与转化重点实验室， 浙江 温州 325000

亚太肝病学会官方杂志Hepatology International在2023年在线正式发布了“代谢相关脂肪性肝病和心血管疾病风险的国际多学科专家共识”［1］。该共识由温州医科大学附属第一医院郑明华教授与悉尼大学Westmead医院Jacob George教授牵头，邀请来自六大洲的52名权威专家，组成一个大型的多学科国际专家小组，基于德尔菲法则，通过两轮调查最终通过制定了协商一致的声明和建议。总结了代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）与心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）风险之间关联的大量文献，探讨了其流行病学、临床特征、病理生理机制、监测和管理等一系列问题，并提出了未来研究的潜在领域。该共识制定的原则：尽量以循证为基础，如缺少证据或不一致，则以专家共识作为依据。

1 MAFLD的流行病学与CVD风险的相关性

共识观点：

（1） CVD一直被认为是脂肪肝患者死亡的主要原因。在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）背景下，NAFLD与致命性和非致命性CVD事件的患病率及发生率相关已经被反复证实。2020年国际专家共识建议将“NAFLD”改名为“MAFLD”，MAFLD的诊断标准基于肝脏脂肪积聚，同时满足以下三项条件之一：超重/肥胖、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、代谢综合征。根据MAFLD的定义，一方面NAFLD和MAFLD人群高度重叠（估计80%～90%），另一方面MAFLD与肥胖、T2DM和高脂血症等心脏代谢的危险因素密切相关。因此，与非MAFLD人群相比，MAFLD与不良CVD事件的患病率和发生率相关，近年来的流行病学数据也证实了这一点。然而，NAFLD是否与CVD死亡率相关，一直存在着争议，近年来Meta分析得到的结果甚至大相径庭。MAFLD定义的出现，可能改变这一现状，因为MAFLD相较于NAFLD而言，纳入了更多的心脏代谢性的指标，实质上加深了脂肪肝与心血管疾病的联系，从近年来流行病学数据上看，支持MAFLD与CVD死亡率相关的论点。另一方面，由于MAFLD与NAFLD人群高度重叠，目前的研究会采取通过MAFLD-非NAFLD和NAFLD-非MAFLD人群的对比来评估NAFLD和MAFLD人群CVD风险的高低。现有的研究数据表明：仅MAFLD（非NAFLD）人群发生CVD事件的风险更高，而仅NAFLD（非MAFLD）人群与CVD风险的相关性并不大。因此，MAFLD患者可能会承受更大的CVD风险负担。

（2）肝脏脂肪变性可能与CVD风险增加有关。一项最新的荟萃分析报告称，肝脏超声提示中度至重度脂肪变性患者的临床和亚临床CVD患病率高于轻度脂肪变性患者。不过有待进一步的数据支持两者的联系。肝纤维化严重程度被认为是肝脏疾病进展和CVD事件风险的最强预测因子；并且肝纤维化程度越严重，CVD风险越高。MAFLD患者肝纤维化的发展，至少部分是由于长期暴露于常见的心脏代谢危险因素（如T2DM、肥胖和高血压等）。这些心脏代谢危险因素与全身胰岛素抵抗、氧化应激增加密切相关。反过来，这些危险因素会加剧肝细胞损伤，导致肝星状细胞和Kupffer细胞激活，推动肝纤维化的进展。因此，肝纤维化的严重程度可以被认为是CVD风险的非脂质标志物，而非侵入性纤维化生物标志物，如广泛使用的FIB-4和NFS评分等应在CVD风险评估中考虑。

（3）目前MAFLD与CVD之间的密切联系达成了普遍认识，MAFLD与CVD之间的独立相关性似乎存在争议，大多的顾虑来源于脂肪肝是作为旁观者还是参与者。该共识认为：在调整了传统的心血管危险因素后，MAFLD患者发生CVD事件的风险也高于非MAFLD的患者。CVD常见的危险因素通常存在共线性，这些危险因素也是MAFLD诊断标准的一部分。可能更合适的分析是对患者进行分层，并将仅有MAFLD患者与非MAFLD的肝脏脂肪变性患者或健康对照者进行比较。

2 MAFLD与CVD相关疾病的流行病学

共识观点：

（1）MAFLD被证实与亚临床动脉粥样硬化相关指标存在联系，其中包括较高的颈动脉内膜中层厚度、较大的冠状动脉钙化及冠状动脉高危阻塞性斑块和非钙化斑块。而且，相较于NAFLD，MAFLD与发生冠状动脉钙化的风险更高，即使调整年龄、性别、吸烟、体育活动、冠状动脉疾病史、血浆低密度脂蛋白胆固醇等因素后也是如此。

（2）MAFLD与动脉粥样硬化性CVD事件相关，例如急性冠脉综合征。无论是慢性冠脉综合征还是急性冠脉综合征均与MAFLD存在一定的相关性。并且MAFLD相较于NAFLD能更好地识别CVD事件的高风险人群。

（3）MAFLD与心律失常（主要是永久性心房颤动）的风险增加有关。目前的证据支持MAFLD与心律失常相关，其中主要是持续性房颤和一些室性心律失常。

（4）MAFLD与心肌功能和结构异常有关。MAFLD可增加心肌功能和结构异常的相关风险，并且随着脂肪肝的严重程度而增加。其中的潜在机制可能与心肌重构，心肌肥厚及心律失常相关。

3 MAFLD与CVD疾病之间的病理生理机制

共识观点：

（1）MAFLD和CVD具有多种心脏代谢危险因素，例如全身慢性低度炎症、内皮功能障碍、氧化应激增加、胰岛素抵抗和致动脉粥样硬化的脂蛋白谱。MAFLD的多个心脏代谢危险因素可能协同促进CVD的发展。其中氧化应激增加和糖脂代谢异常在MAFLD促进CVD的发病机制中起关键作用。首先，氧化应激增加可能通过诱导内皮功能障碍导致低级别炎症，促进血小板活化和血管斑块形成，从而促进MAFLD患者CVD的发展。其次，MAFLD相关的血清脂蛋白谱改变，易导致动脉粥样硬化性血脂异常，其典型特征是高水平的甘油三酯和极低密度脂蛋白，以及低水平的高密度脂蛋白胆固醇，这会导致MAFLD患者CVD的风险增加。最后，MAFLD与胰岛素抵抗密切相关，而胰岛素抵抗也与CVD发展有关。

（2）MAFLD患者发生CVD的其他机制还可能包括肾素-血管紧张素系统（RAAS）的激活、某些遗传多态性的存在和肠道菌群失调。RAAS激活与MAFLD和CVD的病理生理学有关。代谢活跃组织中的RAAS激活主要通过血管紧张素Ⅱ发挥促炎作用，最终导致肝脏坏死性炎症和纤维化；与MAFLD相关的基因多态性可能有助于CVD的发展。patatin样磷脂酶结构域蛋白3（PNPLA3）和跨膜6超家族2（TM6SF2）是MAFLD的两个易感基因，已被证明与MAFLD的所有组织学阶段相关，但这两种基因对MAFLD和CVD的风险表现出相反的影响；肠道细菌功能障碍和代谢产物改变可能导致病原体相关分子模式的产生、黏膜屏障通透性增加和受损，从而导致全身炎症、胰岛素抵抗和肥胖，最终促进MAFLD和CVD发展，独立于MAFLD的肠道微生物群也可以影响CVD的发生和进展。

4 MAFLD与CVD风险的相关性

共识观点：

（1）目前指南强调了MAFLD中CVD风险评估的重要性。大多数MAFLD患者应考虑进行颈动脉超声检查以改善CVD风险评估。如上所述，MAFLD与亚临床动脉粥样硬化的几种标志物（如颈动脉内膜中层厚度、冠状动脉钙化等）相关。因此，监测这些标志物可能有利于CVD风险预测和风险降低。颈动脉超声评估是一种广泛使用的、可靠的、成本效益高的筛查工具，对无症状的MAFLD患者的CVD危险因素的全面评估可能有利于早期介入以改善预后。未来的研究应专门评估颈动脉超声作为MAFLD检查的成本效益和可行性。

（2）在CVD风险评估中，MAFLD也许可被视为CVD风险因素。MAFLD可能有助于CVD预测风险评分，如FRS评分等。然而，目前仍不确定CVD风险评分是否可以通过加入MAFLD来改善。在临床怀疑CVD的情况下，MAFLD可能被认为是一个潜在的风险增加因素。但目前的CVD风险评分可能低估了晚期MAFLD患者的真实CVD风险。大多数CVD患者应考虑筛查MAFLD。由于缺乏统一的MAFLD筛查指南，CVD患者并未常规进行MAFLD筛查。非侵入性检查的准确性较低，而侵入性检查虽然更准确，但并发症的风险和费用较高。当存在多种CVD风险因素时，可以考虑使用非侵入性检查对CVD患者进行早期筛查，以评估肝纤维化。

5 MAFLD与CVD疾病之间的监测、管理和治疗

共识观点：

（1）管理MAFLD患者的临床医生应关注心脏代谢危险因素。生活方式干预（包括健康的饮食模式、减肥和定期体育锻炼）与MAFLD和CVD的改善相关。在MAFLD管理指南中提到，强化生活方式干预在CVD的一级/二级预防中起着重要作用。独立于减肥的体育活动可能是减少CVD和肝脂肪变性发生率的一种有希望的策略。

（2）对同时患有MAFLD和CVD的患者，可以建议严格禁止酒精摄入。大量饮酒是进行性MAFLD和CVD发生的危险因素。2022年美国心脏协会关于NAFLD和CVD风险的科学声明报告称，强烈建议避免饮酒。而适度饮酒对MAFLD和CVD发生风险的影响一直存在争议，然而，酒精摄入对心脏保护作用可能需要归因于适度饮酒的这部分人群往往具有良好的生活方式、社会经济和行为因素。基于最新的证据表明，MAFLD患者应建议戒酒。仍需要更多的前瞻性研究来评估中度或较低酒精摄入量对MAFLD患者肝纤维化和CVD的影响。

（3）目前为止，脂肪肝的治疗没有特效的药物。其中，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）及钠-葡萄糖共转运体-2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制剂治疗对合并T2DM的MAFLD患者有益，并可能改善CVD结局。GLP-1RA可用于治疗患有MAFLD的T2DM患者，在改善CVD预后方面具有公认的疗效，它可降低主要CVD不良事件、降低CVD病死率和全因死亡风险，且无明显的安全性问题。SGLT-2抑制剂目前广泛用于高危CVD的T2DM患者。SGLT-2抑制剂对T2DM合并MAFLD患者肝脏脂肪含量和纤维化标志物有所改善；吡格列酮治疗对MAFLD患者有益，并可能降低CVD结局，但应注意其潜在的不良反应（例如体质量增加、水肿和既往的充血性心力衰竭的恶化风险）；对有动脉粥样硬化性CVD风险的患者，他汀类药物是预防CVD的一线药物。他汀类药物对轻度至中度血清肝酶异常的MAFLD患者是安全的，可以改善肝酶水平，降低CVD发病率和死亡率。他汀类药物可以降低伴有血脂异常的MAFLD患者发生CVD的风险。

（4）对于符合适应证的严重肥胖MAFLD患者，减肥手术能改善肝脏组织学特征并降低CVD发生风险。减肥手术已被证明可显著减轻20%～30%的体质量，并可改善纤维化在内的肝脏组织学。减肥手术也与病态肥胖和MAFLD患者的CVD风险显著降低相关。对于那些没有门静脉高压症、BMI＞35 kg/m2（亚洲人BMI＞30 kg/m2）、MAFLD或代谢性脂肪性肝炎的患者，仍应考虑进行减肥手术。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：周晓东，田娜负责文章翻译；郑明华负责文章审校。