血清脂联素、瘦素、鸢尾素与男性T2DM患者视网膜病变的关系

倪训庆 刘姿杉 郑翠娟 张清华 张 睿*

（1.青岛大学医学部中西医结合中心，山东 青岛， 266021；2.青岛大学附属医院神经外科监护室，山东 青岛， 266003；3.山东省第二人民医院神经科，山东大学附属公共卫生临床中心，山东 济南， 250000）

糖尿病视网膜病变（Diabetic Retinopathy，DR）属于2 型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）比较常见的微血管并发症，能引起患者的视力下降甚至失明，可分为增殖性糖尿病视网膜病变（Proliferative Diabetic Rretinopathy，PDR）和非增殖性糖尿病视网膜病变（Non-proliferative Diabetic Rretinopathy，NPDR）。现有治疗方法只针对DR 后期，其一些病理变化为不可逆改变，因此，探讨DR 的有效生物标志物对DR 的早期预防是十分必要的[1-2]。肥胖与T2DM 和DR 的发生有关，是二者的危险因素[3-4]。既往研究显示，肥胖会引起瘦素（Leptin）、鸢尾素（Irisin）及脂联素（Adiponectin，ADPN）等脂肪细胞分泌的脂肪因子紊乱，这些因子与DR 的发生有关[5-10]。因此，研究这三种脂肪因子与DR 发病的关系对进一步阐明肥胖与DR 的关系十分必要，探讨三者以及其联合效能对DR 发病的预测价值以及DR 病情的早期预防和控制也具有一定的临床意义。目前，关于鸢尾素与DR 发生的研究较少，且研究结果尚存在一定的争议，三者联合用于诊断DR的研究尚未见报道，为此，本研究旨在探讨并评估这三种脂肪因子及三者联合对DR 的诊断价值，为DR 的防治提供新的思路，同时有助于进一步探讨肥胖与DR 之间的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020 年10 月—2021 年10 月青岛大学附属医院收治的224 例T2DM 男性患者。所有入选参与者均经过眼科专业医师的遴选和分类。根据眼底检查结果和纳入及排除标准筛选79 例T2DM 合并DR 患者为观察组。145 例单纯T2DM患者为对照组，根据检查结果进一步分为NPDR 亚组和PDR亚组。本研究已通过青岛大学附属医院医学伦理委员会批准（QDYXB-WZLL20230419），所有受试者均签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①符合相关诊断标准。T2DM 诊断标准参照中国2 型糖尿病防治指南（2017 年版）[11]；DR 诊断标准参照我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南（2014 年）[12]；②年龄＞18 岁。

排除标准：①合并其他T2DM 并发症可能会影响相关研究因子水平的参与者；②患有其他可引起视网膜病变者；③合并其他眼部疾病的患者；④合并其他严重疾病患者；⑤精神异常或肢体残疾无法参与本研究的患者。

1.3 资料收集

记录所有患者入组时的年龄、性别、身体质量指数（Body mass index，BMI）、血压、眼底检查、吸烟史、饮酒史等资料。应用全自动生化分析仪（HITACHI 7600 型，日本）检测患者血糖、血脂、血尿酸；糖化血红蛋白仪（Bio-Rad D-10 型，美国）检测糖化血红蛋白；酶联免疫吸附试验（Therom-MK3 型，美国）检测血清脂联素、瘦素、鸢尾素水平。

1.4 统计学分析

利用SPSS 22.0 软件进行上述数据的分析，观察组和对照组以及两亚组之间数据根据正态性检验结果，计量资料以（±s）/M（25，75）表示，采用t检验/秩和检验；计数资料用[n（%）]表示，比较采用χ2检验；单因素Logistics 回归分析筛选DR 与DR 的相关的因子，根据单因素Logistics 回归分析结果进行多因素Logistics 回归分析。使用MedCalc 20.0统计软件通过ROC 曲线（ROC）评估三种脂肪因子血清脂联素、瘦素、鸢尾素对DR 的诊断预测价值。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 观察组和对照组基本资料比较

观察组和对照组基本资料比较，显示两组患者的病程、血清鸢尾素、脂联素、瘦素和尿酸之间差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 观察组和对照组基本资料比较 [（±s）/M（25，75）]

表1 观察组和对照组基本资料比较 [（±s）/M（25，75）]

?

续表1 观察组和对照组基本资料比较 [（±s）/M（25，75）]

注：BMI：身体质量指数；TC：血清中胆固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL：高密度脂蛋白胆固醇；HbA1c：糖化血红蛋白；1 mm Hg≈0.133 kPa。

?

两亚组之间比较，NPDR 组BM 和血清鸢尾素水平显著高于PDR 组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两亚组基本资料比较 [（±s）/M（25,75）/n（%）]

?

续表2 两亚组基本资料比较 [（±s）/M（25,75）/n（%）]

表2 两亚组基本资料比较 [（±s）/M（25,75）/n（%）]

注：BMI：身体质量指数；TC：血清中胆固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL：高密度脂蛋白胆固醇；HbA1c：糖化血红蛋白。

?

2.2 T2DM 患者DR 发生的Logistics 回归分析结果

以DR 是否发生为因变量（0= 否，1= 是），将年龄、病程、BMI、吸烟史（0= 无，1= 有）、饮酒史（0= 无，1= 有）、血糖、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、血清鸢尾素、瘦素、脂联素、尿酸、收缩压、舒张压和C 肽等作为自变量进行单因素Logistics 回归分析，结果显示病程、HbA1c、血清鸢尾素、瘦素、脂联素、尿酸与DR 的发生具有相关性，见表3。

表3 T2DM 患者DR 的单因素Logistic 回归分析

以DR 是否发生为因变量（0= 否，1= 是），将病程、HbA1c、血清鸢尾素、瘦素、脂联素、尿酸作为自变量进行多因素Logistics 回归分析，结果显示病程、血清鸢尾素、瘦素、脂联素是DR 发生的风险因素，见表4。

表4 T2DM 患者DR 的多因素Logistic 回归分析

2.3 三种因子对DR 及PDR 发生预测价值的ROC 曲线结果

ROC 曲线显示，血清鸢尾素、脂联素和瘦素均对T2DM患者DR 的发生有一定的诊断价值，而三者联合的诊断价值显著高于血清鸢尾素、脂联素和瘦素。进一步的ROC 曲线分析结果显示，三者联合对于PDR 的诊断也有较好的效能，三者联合的诊断价值显著高于血清鸢尾素、脂联素和瘦素。ROC 曲线显示，血清鸢尾素、脂联素和瘦素联合对DR（AUC=0.85）和PDR（AUC=0.82）具有较高的诊断价值，见表5、图1。

图1 三种因子及三种因子联合血浆DR 和PDR 预测的ROC 曲线结果

表5 三种因子对DR 及PDR 预测价值的ROC 曲线结果

3 讨论

DR 作为糖尿病的一种微血管并发症，已成为全球失明的主要原因之一，严重影响T2DM 患者的生活和健康，由于很多患者未及时进行视网膜筛查，导致许多患者的DR 未及早发现，因此，早期筛查DR 对降低T2DM 患者的失明发生率十分必要[13-14]。肥胖可能在DR 的发生过程中起到一定的作用，其机制可能为脂肪组织分泌的各种促炎性细胞因子和瘦素、脂联素等脂肪细胞因子引起的慢性炎性反应状态和内分泌紊乱，导致胰岛素抵抗的加剧和内皮功能障碍，进而促使糖尿病微血管病变的发生[15-16]。因此，探讨血清鸢尾素、脂联素和瘦素与DR 的关系有助于DR 的早期诊断和预防，对研究肥胖与糖尿病及其并发症的关系也具有一定意义。

鸢尾素是含纤连蛋白III 型结构域5 蛋白的裂解形式，参与人体的代谢和炎性反应，而T2DM 患者往往伴随低水平的血清鸢尾素[17-18]。HU J[19]研究发现，DR 患者的血清鸢尾素水平显著低于未发生DR 的T2DM 患者。丁红萍等[20]研究认为，鸢尾素的异常表达是DR 进展至PDR 的影响因素。本研究结果也显示DR 患者血清鸢尾素水平显著低于普通T2DM患者，进一步地对NPDR 和PDR 患者的临床研究显示，二者之间的鸢尾素水平也存在差异，DR 患者的血清鸢尾素水平要显著低于普通T2DM 患者，而且PDR 患者的血清鸢尾素水平要低于NPDR 患者，LOGISTIC 回归分析显示血清鸢尾素是DR 的影响因素，与不同程度的DR 有关[9]。本研究显示，DR患者的血清鸢尾素水平显著低于对照组，而亚组之间比较，PDR 组血清鸢尾素水平显著低于NPDR 组，多因素Logistics回归分析显示低水平的血清鸢尾素与DR 的发生相关，ROC曲线结果显示血清鸢尾素对于DR 和PDR 具有一定的预测效能，与刘翠明等[21]研究结果基本一致，但Rasheed 等[22]研究结果显示，DR 患者血清中的鸢尾素水平较对照组的健康人群明显升高，这可能是由于该研究的样本量较小，结果产生一定的偏差。

脂联素是一种主要由脂肪细胞分泌的脂肪因子，具有抑制胰岛素抵抗、抗炎性反应和缓解动脉粥样硬化的作用[23]。脂联素参与了视网膜代谢紊乱、视网膜新生血管和微血管病的形成[24]。郭毅飞等[10]研究显示，T2DM 组、NPDR 组、PDR组的脂联素均显著低于健康对照组，NPDR 组血清脂联素水平显著低于T2DM 组，PDR 组的脂联素显著低于T2DM 组和NPDR 组，血清脂联素水平与DR 不同分期呈负相关。赖玉林等[25]研究也显示了类似的结果，且随着ADPN 水平上升，TNF-α 等炎性因子水平呈下降趋势，脂联素和炎性因子呈负相关关系，在DR 的发生和发展中可能起到一定的保护性作用。王秀秀等[26]研究显示，DR 患者血清脂联素水平较低，与未发生DR 的T2DM 患者存在显著差异，多因素Logistic 回归分析结果显示，脂联素是影响DR 的独立危险因素。本研究观察组DR 患者血清脂联素显著低于对照组，提示患者的ADPN 水平低于非DR 的T2DM 患者，多因素Logistics 回归结果显示，低水平的脂联素是DR 发生的风险因素，这与之前的相关研究结果一致。但是，与以往结果不同的是两亚组患者之间未发现这种差异，可能因为ADPN 会受到诸如BMI 等多种因素的影响[27]。本研究中NDPR 组患者的BMI 要显著高于DPR 组，这可能对研究结果造成影响。

既往研究显示，DR 患者较没有DR 发生的T2DM 患者有着更高的瘦素水平，PDR 患者的血清瘦素水平也高于NPDR患者，随着DR 程度的加重，瘦素水平逐渐升高，其是DR 发生的风险因子，与DR 病变不同分期呈正相关[28]。本研究结果显示，DR 患者较对照组有着更高水平的血清瘦素，多因素Logistics 回归分析结果也显示高水平的血清瘦素是DR 发生的风险因素。瘦素是一种脂肪衍生激素，主要通过激活厌食性神经元途径参与能量平衡的调节，高浓度瘦素可以导致胰岛B 细胞受体反应性下降，引起胰岛素抵抗，而DR 的非增殖期是在持续的瘦素抵抗的状态下发生的；此外，瘦素与慢性炎性反应也有相关性，也是瘦素对DR 产生影响的机制之一[23]。

现有研究均针对三种因子单一指标对DR 的诊断价值，尚无综合性评估三者联合诊断价值的研究。本研究的ROC曲线分析结果显示，血清鸢尾素、脂联素和瘦素都对于DR 和PDR 的发生有一定的预测价值，三者联合对DR 的诊断价值要高于单一因素的诊断价值。虽然三者联合对于DR 的早期诊断以及病情评估有较好的诊断价值，但是对于T2DM 患者积极进行视网膜健康筛查仍然是十分必要的检测手段。

综上所述，本研究显示三种脂肪因子与男性DR 的发生和病情程度有关，对DR 的预防和病情评估有一定的价值。受限于疫情防控因素，本研究未纳入足够量的女性DR 患者，今后将扩大样本量通过多中心队列研究，进一步确认这三种脂肪因子与女性DR 发生和病情的关系。