血清三酰甘油葡萄糖指数与常见心血管疾病的关系研究进展

刘 莉，吕风华

(新乡医学院第一附属医院心血管内科,河南 卫辉 453100)

《中国心血管健康与疾病报告2020概要》指出,我国心血管疾病现患人数达3.30亿[1],心血管疾病已成为城乡居民总死亡的首要原因。胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)常与高血脂、肥胖、动脉粥样硬化、凝血功能紊乱等常见心血管疾病的危险因素并存。心血管系统是胰岛素作用的重要靶器官,IR可通过增加心肌耗氧量改变心脏代谢,进而引起舒缩功能障碍,激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统,增加水钠潴留,加速心室重构并导致心功能不全和心肌病的发生。有研究发现,三酰甘油葡萄糖(triacylglycerol glucose,TyG)指数用来识别及评估IR具有较高的灵敏度和特异度[2]。有研究指出,TyG指数与心血管疾病相关的多种危险因素密切相关,监测其变化可能有助于早期识别心血管疾病高风险个体[3]。基于此,本文就TyG指数与常见心血管疾病关系的最新研究进展进行综述。

1 TyG指数与IR

当胰岛素不能有效促进周围组织摄取葡萄糖,或不能抑制肝脏葡萄糖输出,这种打破动态平衡的代谢紊乱称为IR。IR的确切机制目前尚不十分明确,可能与下列因素有关:(1)胰岛素信号转导相关基因改变:胰岛素受体底物(insulin receptor substrate,IRS)是介导胰岛素作用的关键蛋白,与胰岛素信号传导有关。动物实验表明,双基因敲除杂合体IR/IRS-1+/-小鼠在骨骼肌和肝脏中出现IR,IR/IRS-2+/-小鼠主要在肝脏中出现IR[4]。(2)炎症与氧化应激反应:许多细胞因子和炎症介质,特别是肿瘤坏死因子-α、单核细胞趋化蛋白-1、C 反应蛋白和白细胞介素等均可促进IR的发生。氧化应激可激活丝氨酸-苏氨酸激酶途径,活化的激酶可使IRS蛋白磷酸化,导致IRS降解,还可通过干扰胰岛素信号传导来抑制葡萄糖转运蛋白4转位。(3)部分微RNA(microRNA,miRNA)的表达:研究发现,脂肪细胞分泌的外泌体miR-27a通过抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ来抑制胰岛素信号传导从而诱导IR,这或许是治疗肥胖患者IR的新靶点[5]。(4)内质网应激和线粒体功能障碍:内质网稳态的破坏导致内质网应激,从而激活未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR),而UPR主要包括3条信号通路:蛋白激酶RNA样内质网激酶(protein kinase RNA-like ER kinase,PERK)、肌醇需要蛋白1(inositol-requiring protein 1,IRE1)、激活转录因子-6,UPR激活通过诱导炎症、脂质积累、胰岛β细胞凋亡等导致IR的发生;阻碍IRE1α和PERK信号传导有助于减弱IR[6-7]。有研究发现,线粒体内的质量控制蛋白表达下调与IR发生有关[8]。线粒体相关内质网膜(mitochondria associated membranes,MAMs)是线粒体外膜和内质网膜之间紧密接触的特殊区域,参与线粒体DNA合成和分裂、钙交换、脂质合成、细胞凋亡以及炎症小体的形成等过程,MAMs的失调可导致IR[9]。研究表明,IR参与了心血管疾病的发生和发展,并对心血管疾病预后有较高的预测价值[10]。评估IR的方法有很多,高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术是评估IR的“金标准”,具有稳态、定量、重复性好、精准等优点,但由于其成本高,操作步骤繁琐,不能在临床广泛应用[11]。因此,学者们通过实践研究出一些其他评估IR的简易方法,如稳态模型评估胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment-insulin resistance,HOMA-IR)、定量胰岛素敏感性检测指数、胰岛素敏感指数等,其中HOMA-IR应用最为广泛,但此方法需要测定空腹胰岛素水平,成本高,在基层医院开展困难,且对胰岛β细胞功能受损的患者诊断价值有限。而最新提出的TyG指数是根据空腹三酰甘油和葡萄糖水平计算得出的,其具体公式为:TyG指数=Ln[血清三酰甘油(mg·dL-1)×空腹血糖(mg·dL-1)/2]。 有研究报道,TYG指数对IR的识别能力高于HOMA-IR[12],且可重复性高,易获取,费用低,目前作为评估IR的新型指标而被广泛用于心血管疾病的研究。

2 TyG指数与常见心血管疾病的关系

2.1 TyG指数与动脉粥样硬化

IR相关的内皮功能障碍、脂质代谢异常及氧化应激、炎症等可促进动脉粥样硬化的发展进程[13-15]。IR状态下,磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B胰岛素信号转导通路受损,而丝裂原活化蛋白激酶通路相对完整,甚至在高胰岛素血症时被过度激活,后者通过平滑肌细胞增殖、炎症、内皮损伤等机制参与动脉粥样硬化的形成[16]。动脉粥样硬化是大多数心血管疾病的共同病因,亚临床动脉粥样硬化(subclinical atherosclerosis,SA)指已有动脉粥样硬化的病变,但无明显器官或组织受累表现,有效识别该阶段可尽早预防心血管事件的发生。有研究指出,TyG指数的高低与SA患病率有关,且存在性别差异,调整传统危险因素后,非糖尿病女性的高TyG指数与SA独立相关,而在糖尿病患者中未发现此相关性[17]。一项纳入9个观察性研究、共37 780例研究对象的meta分析也发现,较高的TyG指数与SA相关,并可作为SA的独立预测因子[18]。BAYDAR等[19]以无冠状动脉性心脏病(coronary heart disease,CHD)病史的非糖尿病人群为研究对象来探讨TyG指数与功能性血管疾病之间的关系,该研究通过测量脉搏波速度(pulse wave velocity,PWV)来代表功能性血管疾病,结果发现,无CHD病史的非糖尿病健康人群的TyG指数是亚临床血管疾病的独立危险因素。PARK等[20]研究表明,TyG指数与冠状动脉疾病发生风险增加有关(比值比=1.473,95%置信区间为1.026～2.166),且这种相关性在非钙化和混合斑块患者中更明显(P<0.05)。以上研究均表明,TyG指数有助于识别动脉粥样硬化的高风险患者。

2.2 TyG指数与CHD

CHD是动脉粥样硬化导致的器官病变的最常见类型,严重威胁人类健康,因此,早期识别并预防该疾病至关重要。有研究表明,TyG指数与男性<45岁、女性<55岁的早发CHD患者主要心血管不良事件风险增加相关[21],提示TyG指数可预测CHD患者的预后。MAO等[22]在关于非ST段抬高型急性冠脉综合征患者的研究中指出,TyG指数与体质量指数、血脂、尿酸、C反应蛋白等主要心血管疾病危险因素相关;按照TyG指数中位数将患者分为高TyG指数组和低TyG指数组,随访12个月后发现,高TyG指数组患者的主要不良心血管事件(包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、靶血管血运重建、充血性心力衰竭和非致死性卒中的复合终点)的发生率显著高于低TyG指数组;进一步行多变量回归分析显示,TyG指数是冠状动脉病变严重程度的独立预测因子,也是主要不良心血管事件的独立预测因子。ZHAO等[23]研究结果也发现,在调整混杂危险因素后,高TyG指数是接受冠状动脉介入治疗的2型糖尿病和非ST段抬高型急性冠脉综合征患者主要终点事件(包括全因死亡、非致死性心肌梗死和血运重建的复合终点)的独立风险预测因子;并且在包括年龄、女性、吸烟、既往有心肌梗死病史等传统危险因素在内的基线风险模型中加入TyG指数可进一步提高对主要终点事件的预测能力。ZHAO等[24]对1 510例接受冠状动脉介入治疗的非ST段抬高型急性冠脉综合征且无糖尿病的患者随访4 a发现,TyG指数是主要终点事件的风险预测因子。另有研究发现, TyG指数与急性ST段抬高型心肌梗死患者经皮冠状动脉介入术术后1 a内主要心脑血管不良事件风险增加呈正相关[25]。TyG指数还与接受非体外循环冠状动脉旁路移植术患者的预后有关,即使在调整混杂危险因素后,TyG指数增加仍是此类患者术后2 a发生不良心脑血管事件的预测指标[26]。还有研究报道,TyG指数升高与冠状动脉非阻塞性心肌梗死患者不良结局事件独立相关[27]。但上述研究均仅评估了1次TyG指数,通过使用基线资料中的TyG指数来探讨与CHD及其预后的关联,而未关注随访过程中其动态变化以及通过控制空腹血糖或三酰甘油是否可以改善临床预后、减少心血管不良事件的发生,且目前相关研究多数为回顾性研究,未来需要在前瞻性研究中进一步验证当前的发现。

2.3 TyG指数与心力衰竭

IR可引起心肌能量代谢紊乱,葡萄糖的利用受到抑制,脂肪酸成为唯一的能量来源,随着IR程度的加重,心脏利用脂肪酸的能力下降,导致脂质积累增加,引起心脏肥大和收缩功能障碍,可加重左心室重构,导致心力衰竭的发生[28]。XU等[29]对138 620例无心血管疾病患者进行了为期8.78 a(中位随访时间)的随访,结果发现,共有1 602例患者发生了心力衰竭事件,在调整年龄、性别、高血压等危险因素后,基线TyG指数与心力衰竭风险显著相关;该研究还发现,与TyG指数最低四分位组相比,TyG指数最高四分位组患者发生心力衰竭的风险增加24%,且TyG指数与心力衰竭发生风险之间存在显著的“J”形剂量-反应关系(非线性P<0.001);当TyG指数超过8.55时,随着TyG指数的增加,发生心力衰竭的风险迅速增加,这提示TyG指数可能有助于识别心力衰竭高危人群。但上述研究仅使用了基线TyG指数,考虑到随访期间TyG指数的波动,为使研究结果更可靠,有学者将研究人群从基线TyG指数到发生心力衰竭结局事件或随访结束时所有可用的TyG指数的累积平均值作为长期TyG指数,结果发现,无论是基线TyG指数还是长期TyG指数, 均存在 TyG指数越大,发生心力衰竭的风险越高,且与是否患有糖尿病无关[30]。既往研究中TyG指数与心力衰竭之间的因果关系尚不明确,最近的一项基于公共全基因组关联研究数据库的双样本孟德尔随机化分析中得出了明确结论,即较高的TyG指数与发生心力衰竭风险增加之间存在因果关系,是普通人群发生心力衰竭的独立危险因素[31]。TyG指数不仅与心力衰竭发生风险有关,还与心力衰竭患者预后有关。 HUANG等[32]研究表明,TyG 指数升高与急性失代偿性心力衰竭患者预后不良独立相关,该指标有助于此类患者的风险分层。TyG指数还是心力衰竭患者心肌纤维化的新型生物标志物,心肌纤维化可以通过心血管磁共振的细胞外容积分数进行定量。有研究表明,TyG指数是影响心肌细胞外体积分数的重要因素[33]。

2.4 TyG指数与高血压

IR可通过兴奋交感神经,增加血管紧张素和醛固酮水平、水钠滞留等引发机体炎症,导致血压升高。我国一项探讨TyG指数与高血压发病风险之间关系的自然人群队列研究指出,在调整混杂因素后,基线高TyG组人群高血压的发病风险高于基线正常TyG组;与TyG维持正常组相比,随访期间正常变高组和持续高值组人群的高血压发病风险增加均超过了50%,表明TyG是高血压发病的独立危险因素[34]。还有研究指出,TyG指数相较脂质或血糖参数与高血压具有更强相关性,进一步亚组分析显示,体质量指数≥24 kg·m-2、年龄≥65岁、估算肾小球滤过率<90 mL·min-1·1.73 m-2人群患高血压的风险更大[35],该研究结果有利于高血压人群的分层管理。心脏是最常见的高血压损害的靶器官,高血压患者常发生心脏结构和功能的改变。在新诊断为原发性高血压且无糖尿病和(或)心血管疾病患者中的研究发现,TyG指数与左心室舒张功能指标及左心室质量指数显著相关;多元逐步回归分析结果表明,TyG指数是左心室质量指数、左心房容积指数、e′速率的独立影响因素[36]。因此,对于高TyG指数的原发性高血压患者,完善心脏超声检查是必要的,或许可以及时发现心脏左心室舒张功能障碍及结构改变,从而尽早采取治疗措施。一项纳入1999-2014年间共8 554例高血压患者的大型回顾性队列研究揭示了TyG指数与高血压不良预后的关联,该研究结果发现,在≥60岁人群中,全因死亡率与TyG指数呈非线性关联,拐点为TyG指数取9.45时;另外,只有当TyG指数大于9.52时,高血压患者发生心血管死亡的风险才会增加[37]。

2.5 TyG指数与心肌病、心律失常

IR、肥胖和高胰岛素血症可促进糖尿病性心肌病的发展,该病是发达国家发病率和病死率较高的疾病之一,针对IR或高胰岛素血症的治疗靶点可能是预防糖尿病性心肌病发展的潜在治疗策略。有研究指出,IR通过蛋白激酶B-横纹肌优先表达蛋白激酶-心肌肌浆网Ca2+-ATP酶2a途径损害钙稳态,从而促进糖尿病性心肌病的发展[38]。横纹肌优先表达蛋白激酶作为胰岛素信号通路组分的新成员,有望成为糖尿病性心肌病药物研发的新分子靶标。有研究发现,TyG指数是接受室间隔肌切除术的肥厚梗阻型心肌病患者术后心房颤动的独立预测因子,受试者操作特征曲线下面积为0.723(P<0.001)[39]。 心动图中较长的QT间期是心律失常事件和猝死的危险因素,有研究指出,我国男性钢铁工人校正后的心电图QT间期和左心室质量指数随着TyG指数三分位数的增加而增加,在调整了年龄、吸烟、饮酒等传统危险因素后,较高的 TyG 指数与校正后的QT间期延长独立相关[40];但该研究未评估QT间期的变异性,且纳入人群均为男性,尽管如此,此研究仍提示通过改善空腹血糖和三酰甘油水平可能对改善校正后的QT间期延长有益。

3 结论

IR是心血管疾病发生发展的警示窗口,在当前心血管疾病高发的情况下,普及IR筛查具有重要意义。TyG指数作为评估IR的新型指标,对于早期发现心血管疾病及改善预后有重要临床意义。但由于种族、性别、年龄等因素,目前尚无国际公认的TyG指数诊断IR的截断值,这使得其临床应用价值有所受限。未来仍需要更深入的研究来明确TyG指数在不同心血管疾病中的作用及其与不同特征人群发生心血管不良事件的关系,以TyG指数作为治疗靶点可否为心血管疾病患者带来益处也需要进一步的验证。