不同年龄段过敏性紫癜性肾炎患儿接受霉酚酸酯或环磷酰胺治疗的疗效差异分析

杜培玮 文煜冰 陈朝英 涂娟 李华荣

（1.首都儿科研究所附属儿童医院肾脏内科，北京 100020；2.北京协和医院肾内科，北京 100730）

过敏性紫癜（Henoch-Schönlein purpura, HSP）是最常见的儿童血管炎，肾脏受累发生在20%～60%的患者中，长期预后与肾脏受累的程度密切相关［1］。目前临床上治疗儿童过敏性紫癜性肾炎（Henoch-Schönlein purpura nephritis, HSPN）的主要方 案 为 糖 皮 质 激 素 联 合 环 磷 酰 胺（cyclophosphamide, CTX）［2］，但患儿可能出现骨髓抑制或不可逆的性腺抑制等不良反应。霉酚酸酯（mycophenolate mofetil, MMF）是次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，在体内选择性阻断T和B淋巴细胞增殖。研究证实MMF 对特发性肾病综合征、狼疮性肾炎等肾小球疾病有效，且不良反应较小［3-4］。研究发现MMF 治疗HSPN 患儿效果显著，且与CTX 比较，两者在改善尿蛋白方面差异无统计学意义［5］，但临床上存在不同年龄患儿对两种药物治疗反应不同的现象。基于此，本研究通过将HSPN患儿分为不同年龄段，比较各组疗效是否存在差异，以期为HSPN患儿个体化治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组

回顾性选择2018年10月—2020年10月就诊于首都儿科研究所附属儿童医院肾脏内科的HSPN患儿为研究对象。纳入标准：（1）符合《紫癜性肾炎诊治循证指南（2016）》［6］中的诊断标准；（2）年龄4～16 岁；（3）行肾组织活检检查，病理分级Ⅲ级及以上，或病理分级Ⅱ级且24 h 尿蛋白定量≥1 000 mg/d；（4）使用糖皮质激素联合CTX或MMF 治疗，未使用其他免疫抑制剂；（5）随访时间≥1年。排除标准：（1）使用除CTX或MMF外的其他免疫抑制剂；（2）其他继发性肾脏疾病。

按免疫抑制剂分为MMF 组及CTX 组，再根据年龄分层为≤12岁亚组和＞12岁亚组。

所有研究对象的监护人均对本研究知情同意，并签署书面知情同意书。本研究获首都儿科研究所 附 属 儿 童 医 院 伦 理 委 员 会 批 准（SHERLL2018021）。

1.2 收集资料

收集所有患儿的性别、年龄、体重指数、肉眼血尿、高尿酸血症、病理诊断，以及收缩压、舒张压、估算肾小球滤过率、白蛋白、肌酐、尿素、尿酸等资料。

1.3 治疗方法

所有患儿均予以1.5～2.0 mg/(kg·d)泼尼松口服，4 周后逐渐减量。对于24 h 尿蛋白定量≥500 mg/d且肾功能正常的患儿，加用血管紧张素转换酶抑制剂。MMF 组：口服MMF 20～30 mg/(kg·d)，分2次口服，3～6 个月后逐渐减量，共治疗12 个月。CTX 组：静脉滴注CTX 8～12 mg/(kg·d)，连续2 d，每2 周连用2 d，应用6 轮后改为每月连用2 d，总累积剂量为150～200 mg/kg。

1.4 随访内容

入组患儿随访至少12 个月，收集治疗3、6、12个月的临床疗效及随访期间不良反应发生情况。完全缓解：治疗后，临床症状、体征消失，24 h尿蛋白定量＜150 mg，尿蛋白、尿红细胞转阴，血浆白蛋白恢复正常，肾功能正常；部分缓解：治疗后，临床症状、体征好转，24 h 尿蛋白定量降低＞基线值的50%，尿蛋白、尿红细胞、血浆白蛋白有所改善，肾功能正常；无效：未达到完全缓解和部分缓解标准［7］。不良反应主要观察肝功能损伤、胃肠道不适及骨髓抑制等情况。

1.5 统计学分析

使用SPSS 26.0 软件进行数据处理。计数资料以例和率（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两样本t检验或单因素方差分析；非正态分布以中位数（四分位数间距）［M（Q1，Q3）］表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患儿的一般资料比较

研究期间共收治135 例HSPN 患儿，≤12 岁CTX 亚组71 例（52.6%）、＞12 岁CTX 亚组19 例（14.1%），≤12 岁MMF 亚组30 例（22.2%），＞12 岁MMF亚组15例（11.1%）。MMF组与CTX组患儿的性别、肉眼血尿、高尿酸血症、急性肾损伤、肾病综合征型、病理分级、估算肾小球滤过率及24 h尿蛋白定量等方面比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。4 个亚组患儿的性别、肉眼血尿、高尿酸血症、急性肾损伤、肾病综合征型、病理分级、估算肾小球滤过率及24 h 尿蛋白定量等方面比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表1。

2.2 各组患儿临床疗效比较

MMF 组与CTX 组患儿治疗3、6、12 个月的完全缓解率比较差异无统计学意义（分别χ2=2.684、0.600、0.180，分别P=0.131、0.562、0.832）。＞12岁MMF亚组和≤12岁MMF亚组治疗3、6、12个月的完全缓解率比较差异无统计学意义（分别χ2=1.607、 0.054、 0.000， 分别P=0.205、 0.816、1.000）。＞12 岁CTX 亚组治疗6、12 个月的完全缓解率低于≤12 岁CTX 亚组（分别χ2=5.245、7.778，分别P=0.022、0.005），＞12 岁CTX 亚组和≤12 岁CTX亚组治疗3个月的完全缓解率比较差异无统计学意义（χ2=0.385，P=0.535）。≤12 岁MMF 亚组和≤12岁CTX亚组（分别χ2=0.353、0.002、1.266，分别P=0.650、1.000、0.283）、＞12 岁MMF 亚组和＞12 岁CTX 亚组（分别P=0.080、0.091、0.296）治疗3、6、12 个月的完全缓解率比较差异均无统计学意义。见表2。

表2 各组患儿治疗3、6、12个月的临床疗效比较 ［n（%）］

2.3 各组患儿不良反应发生情况比较

MMF 组患儿不良反应总发生率低于CTX 组（χ2=5.208，P=0.022）。＞12 岁CTX 亚组不良反应发生率高于＞12 岁MMF 亚组（χ2=4.242，P=0.046），≤12岁MMF亚组和≤12岁CTX亚组不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2=2.170，P=0.172）。＞12岁MMF 亚组和≤12 岁MMF 亚组（χ2=0.000，P=1.000）、＞12 岁CTX 亚组和≤12 岁CTX 亚组（χ2=0.948，P=0.330）不良反应发生率比较差异无统计学意义。见表3。

表3 各组患儿不良反应发生情况比较 ［n（%）］

3 讨论

HSPN是儿童常见的继发性肾脏疾病［8］。MMF与CTX 均为目前治疗HSPN 常用的免疫抑制剂［9］，二者疗效相似［5］。但儿科的特殊性在于不同生长发育阶段的儿童对于同一疾病、同一治疗方案，可能出现不同的临床表现或治疗效果。本研究首次发现不同年龄段儿童应用MMF、CTX 后的短期疗效及不良反应存在差异。

既往研究已证实CTX 对儿童HSPN 疗效好［10-11］。但在成人HSPN中，无论是间断静脉应用还是每日口服CTX，相比于单纯应用糖皮质激素治疗，均未见额外获益，故成人HSPN应用CTX治疗存在争议［12-13］，也能间接表明CTX对于HSPN的疗效受年龄影响。本研究中将患儿按年龄分为＞12岁和≤12岁，结果显示＞12岁CTX亚组治疗12个月的完全缓解率低于≤12岁CTX亚组（53% vs 83%），提示对于＞12岁儿童来说，CTX可能并不是最优方案。关于CTX治疗儿童HSPN的疗效随年龄变化的机制尚未完全明确，分析可能原因为：CTX 作为一种广谱的烷化剂类免疫抑制剂，在体外无活性，主要通过肝脏细胞色素P450 水解成醛磷酰胺再转运到组织中形成磷酰胺氮芥而发挥作用。CYP3A4/5作为主要的代谢酶，其表达随着儿童生长发育显著变化，如CYP3A4表达在出生时很低，6～12月龄时增长至成人的50%，并在儿童早期达到峰值，随后在青春期恢复至成人水平［14］。＜12 岁儿童CYP3A4表达较高，有利于CTX在体内转化，一定程度上增强了CTX 疗效；而≥12 岁儿童CYP3A4 表达下降，疗效也随之降低。

MMF在指南［6］中被推荐用于儿童HSPN治疗。但是在既往研究中，有学者认为MMF起效时间长，作用弱［15-16］，故较少应用于大量蛋白尿或病理分级Ⅲ级及以上的HSPN患儿。在本研究中，MMF组与CTX 组患儿在治疗3、6、12 个月的完全缓解率比较差异无统计学意义，＞12 岁儿童应用MMF 治疗HSPN 后6、12 个月的完全缓解率均高于CTX（分别为73% vs 42%、73% vs 53%），但差异无统计学意义，说明MMF 疗效并不劣于CTX［5］。在进一步分析不同年龄段儿童后发现，MMF 在不同年龄段的疗效稳定，不会随年龄增大出现完全缓解率显著下降的情况，是一种较理想的免疫抑制剂选择。

本研究发现MMF 组不良反应总发生率低于CTX 组。在进一步的亚组分析中，≤12 岁HSPN 患儿应用MMF 或CTX 的不良反应发生率差异无统计学意义，但在＞12 岁HSPN 患儿中，应用CTX 患儿胃肠道不适、骨髓抑制等不良反应发生率显著高于应用MMF患儿，可能与MMF不影响嘌呤代谢补救途径，对肝脏、骨髓功能影响较小有关［17］。而且＞12岁儿童已进入青春期，CTX除了可能导致上述不良反应，还可能使正在发育中的性腺器官出现不可逆损害，影响远期生育，存在一定风险。

本研究存在一定局限性，如纳入样本量有限，随访时间较短，且为回顾性研究，可能对研究结果产生偏倚，未来需大样本、多中心、长期随访的前瞻性研究进一步证实。

综上所述，MMF疗效及不良反应发生率稳定，不随年龄而显著变化，且各年龄段疗效与CTX 比较，差异无统计学意义。CTX 疗效受年龄影响较大，尤其对于青春期患儿不良反应发生率显著高于MMF，存在不可逆性腺抑制的风险，故对于＞12岁的HSPN患儿来说，应慎重选择CTX，酌情选择MMF或其他免疫抑制剂治疗。

利益冲突声明：所有作者声明无利益冲突。