胰炎消方辅助治疗急性胰腺炎的疗效及对sFlt-1、α-MSH 的影响

张 琦，田朝霞，佟明铭，李 坤，陶 红

1.秦皇岛市中医医院重症医学科，河北 秦皇岛066000；2.秦皇岛市中医医院呼吸科，河北 秦皇岛066000

急性胰腺炎（acutepancreatitis, AP）是由胰腺功能受损、胰酶激活而导致胰腺无菌性炎症反应，也是临床常见的以全身和局部炎症为特征的消化系统高分解代谢性危重疾病[1-2]。 本病起病急，进展快，如不及时有效控制，炎症可持续进展，发生炎症级联反应，严重者可导致全身炎症反应综合征，甚至危及生命[3]。 现代医学对于AP 的治疗主要以胃肠减压、营养支持、抑制胃酸和胰液分泌、抗炎、改善微循环等为主，总体恢复时间较长，部分患者效果不理想[4]。中医学理论根据AP 的临床特点，将其纳入“腹痛”范畴，与脾胃、肝胆等脏腑功能失调有关，腑气不通是本病主要病机，以实证、热证多见，肝胆湿热是临床常见中医证型，治以利胆通腑泄热、清热利湿为主[5-6]。胰炎消方是秦皇岛市中医医院郑永志主任医师在AP 的长期治疗中总结的经验方，由茵陈蒿汤合龙胆泻肝汤而来，具有清热利湿、祛瘀解毒功效。 可溶性fms 样酪氨酸激酶1（soluble fms like tyrosine kinase-1, sFlt-1）是炎症反应中内皮功能障碍的生物标志物，参与了包括AP 在内的多种炎症性疾病的发生发展，是评估AP 严重程度的有效指标[7]。 α 黑色素细胞刺激素（α-Melanocyte stimulating hormone, α-MSH）是一种重要的炎症抑制因子，具有抗炎和调节免疫功能作用，其血液含量与AP 患者的疾病严重程度密切相关[8]。 本研究以常规西医治疗作对照，基于血清sFlt-1、α-MSH 的变化探讨胰炎消方辅助治疗AP 的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究在获得医院伦理委员会批准后开展（20210218B），选择秦皇岛市中医医院重症医学科2021年3 月至2022 年10 月期间收治的AP 患者104例。 按照随机数字表法将104 例患者分为观察组和对照组，各52 例。两组一般资料差异无统计学意义，具有可比性。 详见表1。

1.2 纳入标准

1.2.1 诊断标准 参照《中国急性胰腺炎诊治指南（2021）》[9]中AP 的诊断标准：（1）具有上腹部持续性疼痛的临床表现；（2）血清淀粉酶（amylase, AMS）和/或脂肪酶（lipase, LPS）高于正常上限的3 倍；（3）影像学检查符合AP 的表现。 符合2 条即可诊断为AP。肝胆湿热辨证标准参照《急性胰腺炎中医诊疗专家共识意见（2017）》[10]，主症：脘腹疼痛，大便黏滞；次症：胸闷不适，寒热往来，烦渴引饮，身目俱黄，小便短黄；舌脉：舌质红，舌苔黄腻，脉弦数。

1.2.2 纳入标准 （1）符合AP 的西医诊断标准；（2）发病至入院时间≤24 h；（3）中医辨证为肝胆湿热；（4）年龄25～65 岁；（5）患者本人或家属签署知情同意书。

1.2.3 排除标准 （1）有明确手术治疗指征；（2）合并胰腺良恶性肿瘤等其他疾病；（3）合并急性胆囊炎、消化道穿孔、肠梗阻、急性阑尾炎等其他急腹症；（4）心肝肾功能异常；（5）过敏体质；（6）处于哺乳期或妊娠期的女性患者；（7）依从性差，拒绝应用中药。

1.2.4 剔除标准 （1）应用本研究以外其他治疗方法；（2）疗效不理想，自行退出；（3）出现严重不良反应或其他不良事件，经医师判断停止临床试验；（4）转院或自动出院。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 西医治疗，包括禁食水、胃肠减压、营养支持、纠正电解质酸碱紊乱、积极补充血容量，并予以抗生素和抑制胰液分泌药物。 注射用奥美拉唑钠（阿斯利康制药有限公司，规格：40 mg/支，国药准字：H20030945，批号：20210218）40 mg 溶入生理盐水250 mL 静脉注射，每日1 次，疗程7 d；醋酸奥曲肽注射液（上海上药第一生化药业有限公司，规格：0.1 mg/mL，国药准字：H20060176，批号：20210224）持续静脉泵入，速率为25 μg/h，疗程为5 d；甲磺酸加贝酯注射液（哈尔滨三联药业股份有限公司，规格：0.1 g/支，国药准字：H20058489，批号：210211D）100 mg 溶入0.5%葡萄糖注射液500 mL，静脉滴注，每日3 次，疗程7 d。

1.3.2 观察组 西医治疗同对照组，并于进入重症医学科第1 天开始应用中药胰炎消方，该组方包括以下12 味药材：茵陈蒿20 g，黄芩、栀子、生地黄各15 g，龙胆、当归、车前子各12 g，大黄（后下）、柴胡、泽泻、木通各10 g，甘草6 g。黄疸热重加紫花地丁10 g，大便黏滞不爽加薏苡仁、滑石各12 g。上述中药由本院煎药室统一煎煮，每剂煎2 次，共煎取药液300 mL，分2 次口服或胃管注入，连续应用7 d。

1.4 观察指标

1.4.1 中医证候评分 参照文献[10]，治疗前及治疗结束后将患者各项中医证候分为无、轻度、中度、重度4 个等级，分别计0、1、2、3 分。 各个证候评分之和为该患者中医证候评分。

1.4.2 病情评估 治疗前后应用急性生理学与慢性健康状况Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ, APACHEⅡ）[11]量表对两组进行病情评估，APACHEⅡ量表评分包括年龄、急性生理参数、慢性健康状况组成，评分越低表示患者病情越轻。

1.4.3 实验室指标检查 治疗前及治疗结束后采集两组空腹静脉血，以3 000 r/min 转速离心10 min，离心半径为10 cm，收集血清低温（-70 ℃）保存待测，酶联免疫法测定血清胰酶指标（AMS、LPS）、炎症指标[白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、C 反应蛋白（C-reactive protein, CRP）]、sFlt-1、α-MSH 水平，试剂盒均购自武汉博士康生物科技有限公司，实验过程均严格按照试剂盒说明书。

1.4.4 胃肠功能恢复时间 比较两组腹痛和腹胀消失时间、肠鸣音恢复时间、排气时间。

1.4.5 疗效标准[10]临床痊愈，治疗后症状消失或基本消失，中医证候评分减少≥95%；显效，症状明显缓解，70%≤中医证候评分减少<95%；有效，症状较前好转，30%≤中医证候评分减少<70%；无效，症状较前无变化或加重，中医证候评分减少<30%或增加。除无效例数外，其余例数之和为总有效例数。总有效率=（总有效例数/总例数）×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组中医证候评分和APACHEⅡ评分比较

治疗前两组中医证候评分和APACHEⅡ评分差异无统计学意义（P＞0.05）；与治疗前比较，治疗后两组中医证候评分和APACHEⅡ评分均降低（P<0.01）；治疗后观察组中医证候评分和APACHEⅡ评分均低于对照组（P<0.01）。 详见表2。

表2 两组AP 患者治疗前后中医证候评分和APACHEⅡ评分比较（±s，分）

表2 两组AP 患者治疗前后中医证候评分和APACHEⅡ评分比较（±s，分）

组别 n 中医证候评分/分治疗前 治疗后 t 值 P 值观察组对照组t 值P 值52 52 21.37±4.42 22.26±4.31 1.040 0.301 7.07±1.69 11.99±2.86 10.680 0.000 21.792 14.317 0.000 0.000 APACHEⅡ评分/分治疗前 治疗后 t 值 P 值11.39±2.73 11.56±2.68 0.320 0.749 5.35±1.28 7.14±1.52 6.496 0.000 14.445 10.345 0.000 0.000

2.2 两组胰酶指标比较

治疗前两组血清AMS、LPS 水平差异无统计学意义（P＞0.05）；与治疗前比较，治疗后两组血清AMS、LPS 水平均降低（P<0.01）；治疗后观察组血清AMS、LPS 水平低于对照组（P<0.01）。 详见表3。

表3 两组AP 患者治疗前后血清AMS、LPS 水平比较（±s，U/L）

表3 两组AP 患者治疗前后血清AMS、LPS 水平比较（±s，U/L）

组别 n AMS治疗前 治疗后 t 值 P 值观察组对照组t 值P 值52 52 935.67±69.44 941.86±65.69 0.467 0.642 182.59±24.35 271.77±16.43 21.893 0.000 73.799 71.361 0.000 0.000 LPS治疗前 治疗后 t 值 P 值1331.57±126.74 1337.13±127.60 0.223 0.824 258.31±28.60 612.67±49.89 44.436 0.000 59.567 38.131 0.000 0.000

2.3 两组炎症因子比较

治疗前两组血清IL-6、TNF-α、CRP 水平差异无统计学意义（P＞0.05）；与治疗前比较，治疗后两组血清IL-6、TNF-α、CRP 水平均降低（P<0.01）；治疗后观察组血清IL-6、TNF-α、CRP 水平低于对照组（P<0.01）。 详见表4。

表4 两组AP 患者治疗前后血清IL-6、TNF-α、CRP 水平比较（±s）

表4 两组AP 患者治疗前后血清IL-6、TNF-α、CRP 水平比较（±s）

组别 n IL-6/（ng/L）治疗前 治疗后 t 值 P 值观察组对照组t 值P 值52 52 138.30±15.62 135.55±14.78 0.922 0.359 41.50±7.29 80.48±9.94 22.803 0.000 40.495 22.295 0.000 0.000 TNF-α/（ng/L）治疗前 治疗后 t 值 P 值612.72±46.29 608.74±47.21 0.434 0.665 56.06±9.39 102.51±12.18 21.780 0.000 84.986 74.873 0.000 0.000 CRP/（mg/L）治疗前 治疗后 t 值 P 值142.02±16.27 138.11±15.34 1.261 0.210 16.83±4.20 34.67±6.81 16.079 0.000 53.725 44.443 0.000 0.000

2.4 两组血清sFlt-1、α-MSH 水平比较

治疗前两组血清sFlt-1、α-MSH 水平差异无统计学意义（P＞0.05），与治疗前比较，治疗后两组血清sFlt-1 水平降低（P<0.01），α-MSH 水平升高（P<0.01）；治疗后观察组血清sFlt-1 水平低于对照组（P<0.01），α-MSH 水平高于对照组（P<0.01）。 详见表5。

表5 两组AP 患者治疗前后血清sFlt-1、α-MSH 水平比较（±s）

表5 两组AP 患者治疗前后血清sFlt-1、α-MSH 水平比较（±s）

组别 n sFlt-1/（ng/mL）治疗前 治疗后 t 值 P 值观察组对照组t 值P 值52 52 42.31±6.07 42.09±6.13 0.181 0.857 17.83±4.01 25.30±5.15 8.253 0.000 24.265 15.123 0.000 0.000 α-MSH/（ng/L）治疗前 治疗后 t 值 P 值8.06±2.31 8.23±2.45 0.364 0.717 15.13±3.85 13.05±3.52 2.875 0.005 11.355 8.105 0.000 0.000

2.5 两组胃肠功能恢复时间比较

观察组腹痛、腹胀消失时间、肠鸣音恢复时间和排气时间均少于对照组（P<0.01）。 详见表6。

表6 两组胃肠功能恢复时间比较（±s，d）

表6 两组胃肠功能恢复时间比较（±s，d）

组别观察组对照组t 值P 值n 52 52腹痛消失时间3.87±1.24 4.66±1.36 3.095 0.003腹胀消失时间3.42±1.19 4.47±1.23 4.424 0.000肠鸣音恢复时间1.41±0.38 2.09±0.64 6.659 0.000排气时间3.18±0.79 4.72±1.34 7.139 0.000

2.6 两组临床疗效比较

观察组总有效率高于对照组（P<0.05）。 详见表7。

表7 两组临床疗效比较[例（%）]

3 讨论

AP 是临床常见的急腹症之一，发病急，病情严重且进展迅速，短时间内可发生多器官衰竭，对生命产生威胁。 多种原因导致胰酶异常激活，产生胰腺组织自身消化、损伤，并产生前列腺素、氧自由基、白三烯等炎性介质，与血管活性物质一起对胰腺组织的血液循环产生进一步影响，导致AP 的发生[12]。 中医学认为AP 病变在脾，与肝、胆、胃等脏器脏腑相关，患者素体肥胖，嗜食肥甘厚味，湿热之邪瘀滞体内，久之湿邪困脾，脾胃不和，致肝胆不利，肝失疏泄，气机不畅、腑气不通。 患者饮食不节，伤及脾胃，脾脏运化失职，湿热之邪内蕴中焦，阻遏肝胆，致腑气不通，发为腹痛、腹胀、恶心呕吐。 故肝胆湿热是AP 的常见中医证候，治以清热利湿、利胆通腑[6，13]。胰炎消方由茵陈蒿汤合龙胆泻肝汤而来，由茵陈蒿、黄芩、栀子、龙胆等12 味中药组成，其中茵陈蒿可苦泄下降，清热利湿为君药，臣以黄芩、栀子可除湿热、泄实火，通利三焦，大黄可通腑泄下、燥湿下气，以清利中焦湿热；龙胆可清热利湿，泻肝胆之火；佐以泽泻、木通、车前子可利水渗湿，使湿热之邪从水道排出；当归、生地黄可滋阴、养血，使祛邪而不伤阴血；柴胡疏肝理气，并引诸药归于肝胆之经；甘草为使药，可缓急和中，调和诸药。 全方配伍，清热利湿并重，祛邪而不伤正，对肝胆湿热型AP 标本兼治。

本研究发现治疗后观察组中医证候评分、APACHEⅡ评分均低于对照组，炎症因子血液含量低于对照组，胃肠功能恢复时间少于对照组，治疗总有效率高于对照组，表明胰炎消方辅助治疗AP 可有效改善中医证候评分、APACHEⅡ评分，减轻炎症反应，促进胃肠功能恢复，提高AP 的治疗效果。 AP 发病机制复杂，胰酶的异常活化和分泌是本病发生、发展的始发因素，也是胰腺腺泡细胞的早期病理改变[14-15]。AP 患者早期AMS 会明显升高，并可为AP 诊断提供参考；LPS 虽升高时间稍晚，但持续时间较长，在AP 的诊断方面与AMS 具有互补作用，AMS、LPS 的血液含量变化可反应AP 的病情变化[16]。本研究发现，治疗后观察组血清AMS、LPS 水平均低于对照组，表明胰炎消方在缓解AP 病情方面具有明显的优势。

sFlt-1 是血管内皮生长因子和胎盘生长因子的膜受体，主要表达于血管内皮细胞和滋养细胞中，通过竞争性结合血管内皮生长因子发挥对新生血管形成的抑制作用，是炎症反应所致内皮功能障碍的生物标志物[17]。 AP 病变早期即可存在血管内皮损伤，sFlt-1 呈高表达，并可抑制血管活性物质，加剧血管内皮损伤，影响内皮细胞血氧交换，加重炎症反应。国内多项研究[18-19]发现，AP 患者血清sFlt-1 含量明显升高，其血清水平反应了疾病的严重程度。 α-MSH 为腺垂体分泌的黑色素细胞刺激素，可调节机体免疫力，并具有较强的抑制炎症反应能力[20]。研究表明，原发性膝骨关节炎、颅脑损伤等炎症性疾病患者血清α-MSH 含量异常降低，且与疾病的进展存在密切的关系[21]。 陶丽华等[8]的研究发现AP 患者血清α-MSH 水平低下，轻型、中度重症和重症胰腺炎患者血清α-MSH 水平逐渐降低，且病死组血清α-MSH 显著低于生存组，血清α-MSH 水平低下是AP患者预后不良的影响因素。 本研究发现治疗后观察组血清sFlt-1 水平低于对照组，α-MSH 水平高于对照组，进一步表明中药胰炎消方辅助治疗AP 在缓解病情方面的优势，其机制可能与该方通过辨证施治，整体调理，结合西医治疗共同促进了炎症的吸收，加快了患者的康复。

综上所述，胰炎消方可减轻炎症反应，缓解病情，改善血清sFlt-1、α-MSH 水平，促进胃肠功能恢复，辅助治疗AP 效果显著。 但本次临床试验纳入样本量较小，所得结论尚需进一步炎症，胰炎消方影响AP 患者血清sFlt-1、α-MSH 水平的机制也有待于深入探讨。